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肝硬化相关并发症:利福昔明的疗效及应用 | 研究进展
来源:医脉通   发布者:张小圈   日期:2018-07-20   今日/总浏览:14/3364

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导读:肝硬化患者往往死于其并发症,上消化道出血为肝硬化最常见的并发症,而肝性脑病(HE)是肝硬化最常见的死亡原因。肝移植是根治肝硬化的唯一方法,且目前技术较为成熟,然而由于肝脏供体短缺、花费高、部分地区未能开展等诸多因素,大部分患者无法接受肝移植治疗。因此对于肝硬化患者,主要在于早期发现和延缓病程进展。

利福昔明对革兰阳性和革兰阴性需氧及厌氧肠道细菌均有高度抗菌活性,且不易诱导耐药菌株的产生,在旅行者腹泻、功能性腹胀、小肠细菌过度繁殖、肠易激综合征、憩室炎等胃肠道疾病的治疗以及肝性脑病的预防中是有效的。近年来随着对肝硬化肠道菌群及炎症反应认识的不断深入,利福昔明防治肝硬化并发症的相关研究也越来越多并取得了重要进展。

一、利福昔明在肝硬化相关并发症应用中的疗效评价

1. 利福昔明在防治肝性脑病(HE)中的应用

HE是肝衰竭或门体分流引起的严重中枢神经系统功能失调综合征,可以分为:轻微肝性脑病(Minimal hepatic encephalopathy,MHE)和显性肝性脑病(OHE),前者仅表现为认知功能轻微变化。而后者轻重不一的临床症状如意识改变、定向力障碍和全身运动功能障碍(如扑翼样震颤)。MHE可发生于30%~70%的肝硬化患者,尽管无临床症状,但是对其生活质量和日常功能可产生不利影响。OHE可发生于30%~45%的肝硬化患者并成为患者住院的重要原因。纠正诱因(感染、胃肠道出血、脱水和电解质紊乱等)可改善HE的预后。但是,一些口服抗生素因其肾毒性、耳毒性及周围神经损害等副作用并不推荐作为长期应用的药物。

在全球范围内,利福昔明作为HE的研究或者治疗手段已经有30余年。2005年美国食品药品监督管理局批准利福昔明应用于HE的治疗。既往研究表明,利福昔明可以显著改善肝硬化合并MHE患者的认知能力和内毒素血症,其改善HE症状的效果与双糖(包括乳果糖和山梨醇)相当。利福昔明联合乳果糖治疗可提高急性OHE患者的逆转率,显著降低病死率并缩短住院时间,而且对HE分级和神经精神症状的改善见效更快、疗效更强、作用更持久。但利福昔明在HE患者中的应用时机及剂量有待于进一步明确。

2. 利福昔明在其他肝硬化并发症中的应用

尽管大多数利福昔明在肝硬化患者中应用的研究都着眼于HE,但也有一些研究评估了利福昔明对肝硬化其他并发症的预防作用。

长期应用利福昔明可以降低失代偿期酒精相关性肝硬化患者门静脉高压并发症如食管静脉曲张破裂出血、自发性细菌性腹膜炎(SBP)和肝肾综合征的发生率并能够提高肝硬化患者的生存率,利福昔明治疗是使食管静脉曲张破裂出血、HE、SBP和肝肾综合征发生风险降低的独立因素。

长期应用利福昔明(>90 d)还可以降低肝硬化患者急性肾损伤的发生率。尽管诺氟沙星通过一级预防SBP来提高进展期肝硬化患者的生存率,但由于喹诺酮类药物所致耐药菌感染风险较高,诺氟沙星并不推荐作为SBP的一级预防药物。而利福昔明作为肠道局部作用的抗生素,在预防肝硬化腹水患者SBP的发生中可显示出优越性。

既往多项研究表明,利福昔明在降低肝硬化腹水患者SBP的发生率、病死率及不良事件的发生率方面均优于诺氟沙星。荟萃分析数据支持利福昔明应用于肝硬化患者SBP的一级和二级预防。

中华医学会肝病学分会2017年发布的《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》推荐利福昔明作为预防SBP反复发生的药物,该推荐意见的证据和强度等级为B,2(GRADE系统分级)。

二、昔明防治肝硬化各种并发症的潜在作用机制

肝硬化可导致患者的肠道蠕动减慢,胆汁、抗体和溶菌酶的分泌减少,肠道黏膜屏障损伤等,直接和间接地导致肠道菌群失衡,而肠道菌群失衡可出现菌群的组成改变、菌群移位、细菌毒素产生增加等,使血液中的内毒素、炎性因子水平升高,反过来又可加快肝纤维化的进程,参与肝硬化各种并发症的发生和发展。既往提出的假说认为,由于细菌、炎症反应和氧化应激所致的肠源性毒素的积累(尤其是氨)导致了脑水肿的发生,这是发生HE的基础;而且肠道菌群移位使患者的感染风险增加(例如SBP、脓毒血症);内毒素及炎症因子水平的升高,参与肝硬化患者高动力循环状态的形成,可进一步加重门静脉高压,增加食管静脉曲张破裂出血的风险。

对肠易激综合征的相关研究发现,利福昔明在体外能够抑制大肠杆菌、粪肠球菌、金黄葡萄球菌、克雷伯杆菌、肠杆菌及非肠杆菌革兰阴性菌的增长,并可增加乳酸杆菌的丰度,减少丝状杆菌数量,考虑利福昔明可抑制致病菌的生长而并不影响正常菌群,进而可以调节肠道微生态。

目前已经提出了很多机制来解释利福昔明对HE的临床疗效以及其他肝硬化并发症的潜在益处,包括改变肠道微生物成分组成、调整肠道微生物功能以及影响参与肝硬化并发症发生的胆汁酸、炎症因子和内毒素水平。

动物实验表明利福昔明通过减少肠道细菌的过度生长将血液及脑脊液中的氨浓度控制在正常水平,从而改善脑水肿和HE的症状。

4周的利福昔明治疗(1200 mg/d)可使肝硬化腹水患者的平均动脉压升高并降低其心输出量和外周血管阻力,提高肾小球滤过率和尿钠水平,这可能与血清肾素、内毒素、IL-6和TNFα水平显著降低有关,但也有研究得出了相反的结果,因此,利福昔明改善肝硬化患者的预后是否通过改变肠道菌群成分,从而抑制炎症反应状态、改善血流动力学状态目前尚需进一步探索。

三、福昔明在肝硬化患者应用中的安全性分析

作为一种肠道非吸收性抗菌药物,利福昔明的血药浓度较低,全身性损害较小,具有较高的安全性。根据上市后的检测结果,从1985年至2010年11月,临床应用利福昔明治疗的2600万例患者中仅有425例不良反应事件报告,不良反应发生率低于1/60 000。其主要不良反应主要为恶心、呕吐、腹胀和腹痛等消化道症状及荨麻疹样皮肤反应,一般症状都较轻,可自行消退,多数不需改变剂量或暂停治疗。

荟萃分析显示,利福昔明较乳果糖及其他口服抗生素安全性更高。但也有报道称,利福昔明可导致艰难梭菌感染率的增加并可导致细菌耐药的发生,并建议在进一步安全性数据出现之前长期使用利福昔明时应当谨慎。

四、总结

利福昔明适用于多种肝硬化相关并发症的治疗和预防:


(1)利福昔明在预防和治疗HE中效果显著,可以代替甚至优于传统一线药物乳果糖;

(2)在预防肝硬化腹水患者SBP的发生中亦可发挥重要作用;

(3)利福昔明还可以减低肝硬化失代偿期患者门静脉高压相关并发症的发生率并对长期预后及生存期产生有利影响。

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