近日，《柳叶刀》发表观点类文章：Yale Cancer Center Precision Medicine Tumor Board: two patients, one targeted therapy, different outcomes，讲述了耶鲁癌症中心肿瘤精准医学委员会的两个患者案例。这两位患者分别都检测出ATM基因的变异并以此为依据入组同一临床试验，然而，最终一位患者获得了半年以上的无进展生存期、另一位患者却在短时间内疾病发生进展并因此辞世，是什么原因导致了这两种截然不同的结局？

患者病史回顾

案例一：71岁的男性患者，临床诊断结果是局限性前列腺癌，格里森评分10（低/未分化癌），初始使用的是放疗和亮丙瑞林治疗。2年后，患者肩胛骨处出现了转移，仍持续用药亮丙瑞林，该方案治疗3年后，患者疾病进展为多处腺体转移，采用了多线治疗5年，其间使用的药物包括多西他赛、恩杂鲁胺、阿比特龙等。随后患者在耶鲁精准医学中心连续入组了两项临床试验，但病情都发生了恶化。

案例二：62岁的男性患者，切除左侧4.7 cm的高级别肉瘤后接受了辅助放疗和多西他赛等药物化疗，随后因毒副作用，医生为其将化疗药物换为阿霉素和异环磷酰胺。9个月后，PET-CT筛查发现患者发生了肺部转移，接受阿霉素和olaratumab治疗，但在治疗2个疗程后，癌症还是发生进展。

检测结果和方案推荐

为了更好的治疗这两位患者，他们的组织样本都被送到耶鲁肿瘤分析实验室进行了基因检测。检测结果显示，他们的癌组织中都出现了ATM基因的变异，具体结果如下：

这两个癌症病人都曾有疾病进展，对多线治疗产生耐药性，耶鲁癌症中心肿瘤精准医学委员会依据两位患者ATM变异的检测结果，推荐他们入组奥拉帕尼临床试验，每2天使用300 mg奥拉帕尼（PARP抑制剂）。结果，案例一中的前列腺癌患者疾病稳定了超过6个月，即无进展生存期达到了半年，而案例二中的肉瘤患者4周以后出现了恶性胸腔积液，8周后CT扫描显示疾病出现明确性进展，且不幸因此病逝。

分析结果

基于类似检测结果使用同一精准医疗方案缘何结局大不一样？

许多肿瘤都有同源重组缺陷，这通常是通过DNA损伤应答（DNA damage response, DDR）网络中关键基因的失活导致的。与PARP抑制剂（如这次临床试验中的奥拉帕尼）敏感相关的最常见的DDR基因突变是哪些影响BRCA1和BRCA2的基因，还有该通路中的其他癌基因相关突变，包括ATM。临床前研究和临床研究揭示，ATM功能的降低会使得多种癌症对PARP抑制剂更敏感，包括成神经细胞瘤、肺癌和前列腺癌。

然而，尽管这两位病人的肿瘤都存在ATM突变损伤，在针对此位点进行靶向治疗后却有截然不同的疗效。《柳叶刀》一文分析，可能是以下原因导致：

• 肿瘤类型不同（前者为前列腺癌，后者为肉瘤）

• ATM突变类型不同（前者是碱基突变，后者是碱基缺失）

• 存在共突变基因和基因表达表观遗传的差异（前者还存在AR、MYC等基因异常扩增和TMPRSS2-ERG基因融合，后者存在NRAS和TP53突变基因）

但究竟是哪（几）个影响因素最终导致了患者对药物反应的不同，目前仍是未解之谜，但值得庆幸的是，这样的结果进一步提示了研究者精准医学进步所面临的众多挑战。不管临床试验结果成功与否，只有分析并总结出这些结果的影响因素、在未来针对性的各个击破，才能对患者群体进行更加精准的细分，从而让他们得到真正的临床获益。