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《自然》重磅:诺奖加持的生物钟可调节生物钟蛋白并将癌细胞饿死
来源:奇点   发布者:ailsa   日期:2018-01-12   今日/总浏览:1/787

前两天有个新研究,说值夜班的女性易得乳腺癌,奇点糕一下子就想到了 2017 年诺贝尔生理医学奖生物钟。生物钟可老重要了,人体宏观上的生物钟管着我们啥时候睡觉啥时候起床,细胞自己也有个小生物钟,管它啥时候吃饭啥时候消化呢!

当然了,吃饭消化只是奇点糕的一个比喻,实际上,生物钟参与的是细胞的增殖、代谢、对炎症和 DNA 损伤的反应 [1]。有好多研究都证实,这些过程的紊乱与癌症的发生有关[2]。那么反过来想,调节生物钟,是不是可以作为抗癌的一种手段呢?

本周《自然》杂志刊登了 SALK 研究所 Satchidananda Panda 团队的一项最新成果,使用药物激活关键的生物钟蛋白,能够“封杀”多种癌细胞的能量获取途径,让它自己“饿死”[3]。这种抗癌效果对恶性肿瘤和癌前细胞都有,并且不影响正常细胞。在小鼠体内,这种方法对恶性胶质瘤的治疗效果与现行的金标准替莫唑胺一致,更厉害的是没有毒性!

实验中涉及到的两个生物钟蛋白是核激素受体 REV-ERBα和 REV-ERBβ。这两种蛋白是掌管细胞能量来源的蛋白,负责脂质的合成和自噬 [4]。在一天的 24 个小时里,有一半的时间 REV-ERBs 保持着低水平,这时细胞能够获取营养物质;在剩下的时间里呢,REV-ERBs 水平升高,对这两个通路进行了阻止,使得细胞不会营养过剩。

但是健康的细胞该吃吃,该休息休息,癌细胞可不一样。为了快速增殖扩大领地,癌细胞无时无刻不在疯狂“进食”,特别依赖脂肪合成和自噬来生长。与此相对的,癌细胞中也有 REV-ERBs,但是它们特别低调,根本无心工作。

那么激活 REV-ERBs 是不是能够减缓癌细胞的生长呢?

Panda 教授团队借用了两种已经开发出来的 REV-ERBs 激活剂,SR9009 和 SR9011。在培养皿里,他们尝试了一系列癌细胞。比如说 T 细胞白血病、乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤和恶性胶质瘤。在每个细胞系里,REV-ERBs 激活剂都成功杀死了大部分癌细胞,而且正常细胞完全不受影响。

这些癌细胞涵盖了 HRAS、KRAS、BRAF、PTEN 缺失、β-catenin 等常见的致癌突变,说明这种治疗方法的抗癌效果是广谱的。这也挺有道理的,毕竟不管是什么癌,都需要大量摄取能量。

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左:未经处理的癌细胞

右:REV-ERBs 激活剂处理后癌细胞显著减少,绿色荧光显示细胞正在凋亡

从致癌突变到真的癌变是一个渐进的过程,那些已经突变了、但是并没有疯狂增殖的细胞我们就叫它癌前细胞。这种细胞也是依赖自噬获取能源的。研究者发现,REV-ERBs 激活剂对癌前细胞依旧有效。这意味着 REV-ERBs 激动剂不光能干掉在发展的癌细胞,还能够抑制癌细胞的“萌芽”,把它们扼杀在摇篮里。

这种贼拉令奇点糕激动的效果,居然真的是靠“饿”癌细胞实现的!

癌细胞的生长高度依赖脂肪的合成,这个过程中有两个十分关键的酶,脂肪酸合成酶(FAS)和硬脂酰 CoA 去饱和酶 1(SCD1)。现在有一些治疗癌症的药物就是通过抑制 FAS 和 SCD1 实现的 [5]。而 REV-ERBs 激活剂的使用恰恰减少了这两种酶的表达。

癌细胞着急发展,需要的能量太多了,光靠合成脂肪还不够,癌细胞要依靠自噬来“回收”一些营养物质才能度日,正常细胞不饿到弹尽粮绝是不会这么干的 [6]。所以也有一种思路是通过抑制自噬来治疗癌症。但是现在普遍使用的自噬抑制剂氯喹,这个副作用实在是太大啦,临床上根本没法用[7]。

不过自噬呢,恰恰好也受生物钟控制,管理它的就是 REV-ERBα[8]。研究者检测了使用 REV-ERBs 激活剂时的自噬水平,发现标志物 LC3B 有所降低,自噬小体也减少了,一系列与自噬相关的基因都下调了,可见自噬过程确实被抑制了。

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进一步研究发现,能量不足启动了癌细胞的凋亡程序,确确实实地让它自己饿死了。

哎,一说凋亡,关键的凋亡蛋白 p53,在近半癌症中都是缺失的,这会不会对 REV-ERBs 激活剂的治疗效果有影响呢?

结果令人兴奋,REV-ERBs 激活剂诱导的凋亡与 p53 诱导的凋亡是两套独立的程序,也就是说 REV-ERBs 激活剂作用不受 p53 影响。

这么看来,REV-ERBs 激活剂真是一种很厉害的抗癌药物啊!赶紧请小鼠来试一试!

在癌种上,研究者选择了恶性胶质瘤(是的,REV-ERBs 激活剂还能穿过血脑屏障,令人感动到流泪)。稳妥起见,研究者做了两组实验,分别给小鼠注射了鼠源的癌细胞和人源的癌细胞。

令人大喜过望的是,两组小鼠都效果良好,恶性胶质瘤的发展被明显抑制,生存期延长,治疗效果甚至能与目前的金标准替莫唑胺持平!而且替莫唑胺还有副作用呢~

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小鼠脑部肿瘤(下)显著缩小

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小鼠生存期(绿)显著延长

啊~ 越来越觉得厉害了~ 高选择性、低毒性、还广谱抗癌!硬要给 REV-ERBs 激活剂挑一个副作用的话,奇点糕觉得可能是……减肥?

REV-ERBs 激活剂专利持有者在 2012 年发了一篇《nature》,主要是阐释了 REV-ERBs 激活剂在能量代谢方面的影响 [9]。嗯,吃胖的小鼠用了 REV-ERBs 激活剂都瘦了……

正如参与了本实验的 Inder Verma 教授所说能量代谢是“活细胞所需要的基本要素”,“通过影响 REV-ERBs,我们接触到了细胞生长与增殖的核心,而且还有很多类似的方法来达到同样的效果。”[10]

Verma 教授准备继续研究 REV-ERBs 激活剂对新陈代谢的影响,看看它是否会影响肠道菌群的代谢。Panda 教授则要去寻找更多的生物钟蛋白来治疗癌症。

真期待!

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