蛋白重组制造在生物医疗领域中有着举足轻重的地位。多年致力于从事重组蛋白相关研究，在小分子及生物大分子药物研发领域有着丰富的经验的志道生物CEO张维博士，分享了对于蛋白制造产业的认识以及创业路上的精彩故事。

科技创新维护国家安全

记者：张博士您好，感谢接受生物谷的专访。现在大健康产业已经成为全球的热点，您认为蛋白重组制造技术在这一行业中扮演着怎样的角色?这方面我国企业与外国企业还存在哪些差距?为什么说存在的差距会威胁到国家安全?

张维：你好，目前生物大健康行业的确已经成为了全球瞩目的热点，就连创业教父级人物乔布斯也预言下一个经济发展的爆发点也将必然发生在生命大健康行业。在中国，随着人们生活水平的不断提高，人们对健康生活的渴求也愈显迫切起来。大家都知道在生命大健康行业市场中最具投资潜力的几个细分领域：二代测序;IVD体外诊断;免疫及干细胞治疗;生物制药等。那么这些行业都有哪些特点呢?

首先二代测序市场整个技术流程过程中中关键的建库、捕获、测序中都需要各种酶或蛋白的参与。绝大多数中国的测序服务企业从国外企业买来测序仪后，后续还需要不断花高价买来各种建库及测序的试剂。然而像illumina这类企业，他们的建库及测序成本是极低的，他们所鼓吹的测序成本已降至1000美金，那是针对咱们测序服务企业，实际他们真正的测序成本可能都不到100美金。其次，从IVD体外诊断来看，目前各大医院在用的各种生化检测试剂中，左右这些试剂检测精度区别的是这些试剂盒中抗原、抗体或酶的质量，这也是往往国产试剂检测精度不如进口试剂的关键所在。再次，从近几年发展势头迅猛的免疫及干细胞治疗技术来看，在细胞培养、增生或者激活中起到关键作用的也是各种各样的蛋白细胞因子，而这也是这种治疗技术是否成功之关键。最后我们看看生物制药领域，生物药分子本身就是蛋白质，因此这些分子本身的制造成本和剂型开发成功与否通常与这一新药开发项目的成败有直接关系。此外，在生物药先导分子研发和生产过程中也都不可避免的需要一些酶和蛋白分子的参与。有时候一个关键原料酶活性或者成本就可以决定这一个生物药研发项目的生死。举个例子，像大家都知道的生物药胰岛素，它的生产工艺中就需要两种酶的参与，因此，如果那家胰岛素生产企业能够成功掌控这些关键原料酶的生产，就能够在激烈的市场竞争中占据先机。

综上所述，我想大家也不难看出以上提到的这几个领域，其核心竞争力就是其上游的各种各样的核心重组蛋白产品及试剂。国内企业的重组蛋白制造技术及工艺与国外同行还存在着巨大差距。一个小小的关键蛋白质产品往往能够影响着一个行业链条的发展，而这些核心产品又往往被牢牢的掌控在国外企业的手中，因此相关行业的话语权、议价权和利润制高点都被国外企业所占据。尽管蛋白相关的产品处于整个精准医疗大健康行业的上游，但正是这个上游牢牢牵动着整个行业的动向及走向，并占据着利润最高地。谁能以最快的速度、最好的技术占领这块高地，谁就能占据这个行业的主动权，可以轻而易举的向各个细分领域进军。

不开玩笑的说一句，中国宣布2030年之前投入600亿人民币布局国内的精准医疗领域，试想如果2030年之前蛋白质相关核心产品还掌握在国外企业手中，那我们投入的这600亿中有可能500亿都用来买他们的试剂和设备了。

打个形象的比喻：长期以来，我国在高端医疗装备及高值耗材上严重依赖进口(这也是我国看病贵的主因之一)，就好比我国的国防引进了国际最尖端的武器，但却仍须从国外进口这类武器的弹药(不能自主生产)，这是极其危险的!如果不能摆脱对进口产品和技术的依赖这种状况不能被打破，那么我国生命科学的科技安全就会面临重重危机!科技安全是国家安全体系的重要组成，如果“关键技术受制于人”，那势必将危及国家安全!

记者：您有着丰富的蛋白药物研发经验，在您看来，目前蛋白重组制造技术中存在的最大瓶颈是什么?克服这一瓶颈的关键入口是什么?

张维：要回答这一个问题我们首先需要弄清楚这项技术的定义。重组蛋白合成就是利用重组DNA在原核微生物和细胞中合成相关高等生物蛋白质的技术。是目前方兴未艾的合成生物学中的一个重要的分支。因为这项技术的发展，人们才能大量制造出各种用于研究或者治疗的蛋白质产品。历史经验不断证明，一个关键蛋白质分子的制造往往能够迅速推动相关领域的快速发展，例如：重组人胰岛素和重组人生长因子等。目前蛋白重组制造技术的最大瓶颈就是在“制造”二字上，能否利用微生物或者细胞把蛋白大量表达出来是第一个难点，怎样把表达出来的蛋白经过一系列工艺处理和纯化拿到高质量有活性的蛋白又是第二个难点。这其中一个关键因素就是我们的目标蛋白是否折叠正确!大家很容易理解蛋白质实际上就是氨基酸按照一定的顺序连接成串，这些固定的顺序和折叠方式决定这一蛋白质的特定结构。如果不能够正确的折叠或者稍有细微的偏差都会导致其生理学活性一落千丈。因此我认为克服这一瓶颈的关键就是能否根据蛋白质自身的特性关注蛋白质的正确折叠，这样才能真正制造出高质量的重组蛋白产品及药物。

记者: 您在求学阶段就开始从事蛋白相关研究，归国后又曾供职于知名外企的研发中心，期间解决了多项技术难题。这些经验对您创立志道生物起到了怎样的帮助?张维：是的，从我攻读博士学位起就一直与重组蛋白打交道。可以这么说，基本上所有的生命科学领域的研究都是离不开各种各样的蛋白质的。我做过小分子抗癌药物的研发，这些小分子的靶点就是蛋白质，因此这些小分子药物研发成功的关键就是能否制造出与人体内结构一致的靶点蛋白质。试想如果这个靶点都不对，拿到的化合物肯定也是垃圾。后来我又做过细胞信号的研究，也是研究细胞内蛋白质之间的相互作用，需要探究一些关键蛋白各个结构域之间的关系。回国后我加入诺和诺德，在任职期间遇到了各种蛋白制造方面的挑战。

其中一个项目是关于一个关键蛋白药物候选分子(蛋白因子A)。这个分子制造难度极大，利用哺乳细胞或酵母细胞都无法获得大量的活性蛋白分子(10升哺乳细胞才能获得1毫克纯品蛋白)，这种生产能力完全不能满足下游动物药理学实验的进行。我在加入该公司第一年中，利用自己的经验筛选出了一个可以利用变复性技术成功获得大量该重组蛋白的关键化合物分子配方，在两个月内就表达和生产出近2克纯品高活性蛋白。这样一来，后续的大动物实验都得以顺利进行。

另一个项目的蛋白因子B在放大生产及剂型方面有着致命的自身缺陷(中性PH溶解度低)，正因为这一特点使得该蛋白因子的放大生产极为困难(无法等比放大)。我在纯化工艺中重新设计溶液配方，避开蛋白因子B溶解度低的PH区段，实现中试放大工艺。后来又在不改变该蛋白分子活性的基础上引入一对新的二硫键，解决了这种蛋白在中性PH的剂型难题。

这些经历使我对这一领域有了较为深刻的认识。蛋白质制造是生命科学领域的核心竞争力，能否掌握这些技术关系到国家安全。认识到这一点也就找准了创业的方向。

记者: 我们了解到，志道生物拥有一项核心“武器”——蛋白质定向变复性技术，请介绍一下这项技术的特点，以及技术和产品的优势。

张维：大肠杆菌表达系统是目前最常见、最稳定的外源蛋白表达系统，外源蛋白在大肠杆菌中表达时大多数是以无活性的不溶性包涵体(Inclusion bodies，IBs)形式存在，需要经过复杂、费时的变性和复性处理，形成正确的天然结构才能获得预期的生物活性。复性过程经常发生蛋白质的聚集使得复性产率降低，因此包涵体变复性技术至今仍是应用大肠杆菌表达系统制备蛋白质的主要瓶颈问题之一。

我们的核心技术组成人员在包涵体变复性方面有着深刻的理解及丰富的产业化经验，因此对于在将包涵体重新转化成高活性蛋白这一方面面临的各种问题有着自己独到的应对方案，并将这些经验逐步整理形成自有的技术体系。我们认为能够成功将包涵体这种垃圾蛋白转变成有活性的可溶性蛋白关键取决于表达体系的完善和复性配方的筛选。我们称之为leto定向变复性技术，会根据蛋白自身特性在表达菌株、基因、复性配方、剂型等阶段量身定做属于该蛋白自己的流程和工艺。因此利用这种技术开发处理的产品具有:成功率极高、开发速度更快、纯度活性更高、技术壁垒高等特点;正因为有这样的优势，我们可以利用其他同类竞争对手无法利用的变性蛋白包涵体为原料开发相应产品。因此在同类产品竞争上，我们能够更好的控制成本、批次稳定性及其纯度，使产品具有更强的竞争力。

记者：针对目前蛋白产业的状况，志道生物在产品选择及布局上，有怎样的规划?

张维：蛋白相关的产品在生命科学领域应用范围极广，拥有无限可能的想象空间。志道生物目前处于企业成长的初期，需要稳扎稳打，因此在公司上市前的产品规划上，我们制定两年内的目标是研发国内市场上最紧缺的产品，实现企业长期可持续的盈利和发展。

基于对我们核心技术的信心，在产品选择和布局上，我们首选那些市场潜在需求量巨大，但是由于制造难度大、成本高、技术壁垒高、市场还处于空白区的此类产品展开攻关研究。因为这类蛋白产品一旦开发成功，将很快形成垄断销售，并且短期内不容易被人仿制，从而占据市场利润最高点。(如：重组牛源胰蛋白酶就属于此类产品)在取得专利授权后，此类专利技术还将以专利授权许可使用的模式获得长期、稳定的收益。一些国际领先的技术将申请PCT专利，为将来技术和产品出口国际市场打好基础。

其次，我们选择在细分市场领域一些国内企业由于各种原因还无法制造、或者制造出来无法满足客户需求的、国外企业垄断的一类产品，开发同类产品替代进口，打破进口产品的垄断。同时针对终端用户痛点，利用我们的技术优势，布局及研发出附加值更高、性能更优的产品。(如：目前市场上紧俏、完全依赖进口的细胞因子和重组抗原产品)真正实现以自主核心技术的科技创新打破国外企业在产品和技术上的垄断，为健康中国建设提供有力支撑!

从2017年开始，在我们的高端蛋白产品逐步占据较高市场份额的同时，我们将迅速启动储备中的生物创新药的研发，同时展开数个原创药项目的动物试验，并且借力资本市场，加速推进研发进程!在帮助我国生命科学领域实现高端蛋白产品的自主供给之后，致力于创新药物的研发，为人类攻克疾病、改善生命质量，是我们志道生物追求的终极目标!