邵峰、王大成两院士携手发布Nature新文章

来源：生物通   发布者：张荐辕   日期：2016-06-15  

来自中科院生物物理研究所、北京生命科学研究所（NIBS）等机构的研究人员，揭示出了gasdermin家族的打孔活性和结构自抑制。这项重要的研究发布在6月8日的《自然》（Nature）杂志上。 任职于中科院生物物理研究所和北京生命科学研究所的邵峰（Feng Shao）院士，及中科院生物物理研究所的王大成（Da-Cheng Wang）院士是这篇论文的共同通讯作者。邵峰研究组主要研究方向为在病原细菌感染宿主和宿主先天性免疫防御的分子机制，曾发表多篇Nature，Science，Cell杂志文章。去年43岁的邵峰当选为中国科学院院士，成为了目前中国最年轻的院士（中国最年轻院士邵峰Cell子刊发表免疫新成果 ）。王大成院士的主要研究领域为结构生物学，主要从事蛋白质的结构、功能与分子改造（蛋白质工程）研究（中科院院士Cell子刊解析重要的疾病蛋白 ）。 炎症坏死(pyroptosis)对于宿主抵御感染及危险信号至关重要，但过度的炎症坏死会导致免疫性疾病和感染性休克。炎症坏死涉及细胞肿胀和溶解，导致大量释放细胞内容物，由此触发强烈的炎症。炎症坏死这一术语最初被用来描述caspase-1介导的巨噬细胞死亡。Caspase-1属于炎症相关caspases，炎症相关caspases还包括有小鼠caspase-11和它的人类对应物caspase-4 及-5。不同于caspase-11，caspase-4和-5还可在非单核细胞中激活炎症坏死。Caspase-1在炎症小体复合物下游发挥作用，识别细菌、其他微生物和内源性威胁。Caspase-4, -5 和-11可感知并通过直接结合脂多糖（LPS）而被激活；这些caspases过度活化可导致感染性休克。 在2015年的一篇Nature文章中，邵峰课题组证实炎症caspases通过切割gasdermin D (GSDMD)蛋白控制了炎症坏死（NIBS邵峰博士Nature揭示炎症坏死新机制 ）。所有的炎症相关caspases均在它的N-末端gasdermin-N结构域与C-末端gasdermin-C结构域之间切割GSDMD。gasdermin-N结构域具有炎症坏死诱导活性，这样的切割松开了对gasdermin-N结构域的分子内抑制。缺失GSDMD不会影响caspase-1加工白介素(IL)-1β，但却会阻止成熟IL-1β分泌，表明炎症坏死是非经典细胞因子分泌的必要条件。 除了GSDMD，gasdermin家族还包括GSDMA, GSDMB, GSDMC, DFNA5和DFNB59。小鼠没有GSDMB，但具有三种GSDMA (GSDMA1–3)和4种GSDMC (GSDMC1–4)蛋白。其他gasdermins对炎症相关caspases不敏感。Gsdma3和DFNA5显性突变（或DFNB59常染色体隐性突变）可在小鼠中引起脱发和角化过度，在人类中导致非综合征型耳聋。疾病相关GSDMA3突变体和它的gasdermin-N结构域由于丧失自抑制可激活炎症坏死。尽管gasdermins在炎症坏死和炎症中起重要作用，当前对于GSDMD和gasdermin家族的作用机制仍不清楚。 在这篇Nature文章中研究人员证实gasdermin蛋白GSDMD, GSDMA3和GSDMA的gasdermin-N结构域可以结合膜脂、磷酸肌醇和心磷脂，在哺乳动物细胞和人工转化细菌中显示出破坏膜的细胞毒性。在炎症坏死过程中Gasdermin-N移动到质膜处。纯化的gasdermin-N可有效溶解包含磷酸肌醇/心磷脂的脂质体，在人工或自然磷脂混合物构成的膜上打孔。大多数gasdermin孔内部直径为10–14 nm，这些分子孔道具有16重对称性。GSDMA3的晶体结构显示出保守存在于gasdermin家族中，gasdermin N端结构域与C端结构域之间的精细的自抑制相互作用。结构指导的诱变研究证实了gasdermin-N结构域具有的脂质体泄漏和打孔活性是炎症坏死的必要条件。 这些研究结果揭示出了炎症坏死的机制，提供了gasdermin家族在坏死、免疫和疾病中所起作用的一些重要新认识。

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