21世纪药物发现的主要动力是什么？为什么生物制品更容易成药？

来源：生物探索   发布者：张荐辕   日期：2015-09-21  

目前，健康维护组织及保险公司不仅是卫生保健也是变成了药物发现的主要驱动力。下一个最重要的力量也许就是，政府及相关机构。通过游说政府，病人及其亲属所支持的利益群体之影响力现在已经凌驾于制药工业的利润追求欲之上。 案例1：艾滋病以所有恐怖的形式给非洲带来了极其沉重的打击。 产生这种后果的直接原因是该病就像开发疟疾疫苗一样，一直不被医药公司所重视。显然，这些都是可怕的疾病而且大多数支付不起医药费用。 然而，通过有声有色的活动，美国一些艾滋病激进组织成功地使其成为一种具有重要政治意义且急待治愈的疾病，从而确保任何有效药物将会获得丰厚的回报。 直到艾滋病传入美国，美国出现一定数量的艾滋病患者及HIV病毒携带者，治疗艾滋病的药物才相继出现。具有讽刺性的是，这些当初针对美国市场而开发的药物如今也在非洲分发，虽然非常少见但数量仍在增加。这些也是巴西和印度决定不顾专利保护进行防制的药物，宣称医疗急需可以取代专利法规。虽然美国对这类国家政策的抗议最为激烈，但如果炭疽病爆发，美国也会依据同样的逻辑：医疗急需胜于知识产权来制造目前由非美国企业——拜尔公司生产的环丙沙星。 案例2：美国的缅因州和俄勒冈州在2003年率先通过法律反对支付处方药的费用。 在持续“游说”的压力下，以发病率高、较为普遍适应证为代价把研究焦点转向相当罕见病的事例屡见不鲜。令人非常吃惊的是，这使得医疗需求沦为相对不重要药物发现驱动力。同样地，医生的作用也被边缘化了。病人对医生更加苛求，并视其为自己获得药物的一种偏向和造成不便的障碍。这样看来，社会欲成为“救世主”和“供应者”的无私壮志似乎已经蒸发。 如今，社会更看中的是个人权利而非公共利益。可以丝毫不足为过地说，科学家及科学的发现似乎遭到社会一些阶层的贬低。社会可能为通常是痛苦缓慢的科学进步而感到沮丧，但是既使出现新的技术突破，严谨的科学仍将不可避免地缓步向前发展。 药物经济学正在发挥关键的作用。新药开发是资本高度密集性的活动，甚至一些大指证如疟疾和结核病也受其影响。高成本意味着不论科学做得如何之好，一些小指证就无人问津现完全是一种科学行为的话，那么医药公司就应该由科学家来经营。但是，自从默克公司的Roy Vagelos57退休以后，大型医药公司都是由具有经济专业背景的人来管理，没有一家是科学家在运行的。世界卫生组织列出了489种需要关注的疾病。什么才能激励公司的经营者们把企业视野拓展到大约会29种被营销团队列为具有“重磅炸弹式”成药潜质和商业诱惑力的已知疾病之外呢？ 优先考虑的顺序是非常明晰的。影响公司内部选择临床候选药物先后排序的主要因素有： ①布场：指证、公司产品链、近期FDA (对同类药）的批准情况、 药品标示考量和非专利药竞争。 ②公司内部经济状况：与具有同样替在经济回报的竞争性试验相比，完成这项临床研究所需的开支、时间和精力、生产能力、产品成本和知识产权情况。 ③科学、技术及法律问题：临床候选药物的质量和成为安全有效药物的可能性。药事管理和市场营销部门，然后是临床医生总是能够否决科学考量——他们负责拍板。 在目前的环境下上述一切是不可避免的。选择临床候选药物是研发过程中最难做出决策的环节。科学可能提供一个临床候选药物让公司审议和做进一步投资。但是，在这一过程中，营销战略考虑、医生对医疗需求的观点、指临床试验的可行性以及药事管理和知识产权问题等都在科学之上。如果具有完全不同视角的营销专家指出某个药物没有可盈利的市场，科学研究做得多好都于事无补。 当涉及花费5000万〜3亿美元且需耗时2〜3年代价实在昂贵的III期临床时，公司内拥有不同才能的经营人员也持有不同份量的决策权。由于这样重要的决定是如此的破费，对企业的发展又是如此的微妙，因此不可能让科学家和临床医生单独作出那些商业战略家和经济学家的意见不得不占有极大的权重，即使他们并不明白某 种药效所依据的技术细节和FDA批准新药所依赖的具体标准。 为什么生物制品更容易成药？ 生物制品是指那些分子大小在3万〜18万道尔顿之间的蛋白质，而我们通常使用的小分子药物分子大小一般为300〜400道尔顿。这类生物大分子是内源性的，即在自然状况下存在于体内而非“外来物质”——具有生理功能并被有意地开发成药物。生物制品的长处在于药效显著且副作用少。 生物制品通常只能注射给药 但是，它们也存在一个固有的问题——给药不便。蛋白分子可被胃肠道系统所消化，所以生物制品通常只能注射给药。就其本身而言，生物制品一般安全有效、选择性强且生产成本不再昂贵，但这并不是说没有风险，因为生产时必须确保绝对纯度。 如果利用价廉的细菌发酵来生产，就必须要保证不含有内毒素，即不存在天然的细菌毒素，因为后者会引起发烧和诸如炎症的不良免疫反应。此外，生物制品中也不应该含有其他的杂蛋白，因为杂蛋白会以无法预料的方式作用于人体免疫系 统。其中我们最不想看到的结果是所产生的不良免疫反应妨碍了机体对正常蛋白的识别。 虽然生物制品类药物获准的适应证小而分散，但仍有一些产品创造了20亿美元的年销售额并建立了数个著名的生物技术公司，如Genentech公司的生长激素及组织型纤维蛋白溶酶原活化剂(tPA); Amgen公司的促红细胞生成素，以及Biogen公司的P-干扰素。 Genentech公司从临床文献中认识到tPA可以有效溶解血液凝块，并通过重组方法进行生产用于治疗缺血性心肌梗死。此药现在也被用 来治疗非常特选的中风患者。tPA只能用于因血凝块阻断脑部血液而引起的缺血性中风。尽管这是一种比较，tPA不能用于所有类型的中风病人以及必须在发病 后的3个小时内给药这个事实使它只能有效治疗大约2%〜8%的中风病人。当tPA 产生作用时，其效果难以置信。 对于那些生活在有用tPA治疗中风设施的地区且可快速收治的特定中风患者来说，能够在发病初期用到此药，这确实是一个福音。 从商业的角度来看，tPA是产品线延伸的一个极好的实例，即无需额外的基础研究花费，不论是生物还是化学药品，只要安全有用，都可以尝试新的适应证进而 发现新的病人、新的疾病和新的市场、获得新的收入。当然，针对新适应证开展 临床试验是需要一些相应的开发费用的。 所谓的重组技术发展得如此神速，以至于为了急于使用这项技术来生产新的生物制品（顺便提一句，似乎生物制品要比新化学实体更容易获得FDA批准），医药行业已经建立了超出制备抗体所需的、生产极高纯度蛋白质药物的能力。 但不管任何时候，只要一个新系列的生物制品被开发及批准，生产能力起初会承受一些压力，而且突然间会被限制一段时间，这是因为利用重组技术（即发酵）来生产蛋白质是一种需要高超酿酒师和昂贵发酵罐的资本密集型生意。事实上，酿酒业与医药公司都需要酵母来生产各自最好的产品。

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