BioMarin为什么会转让“最强效”的PARP抑制剂talazoparib呢？

来源：美中药源   发布者：张荐辕   日期：2015-08-30  

【新闻事件】：昨天BioMarin忍痛割爱以4.1亿美元头款，1.6亿美元里程碑付款的价格把其处在3期临床的一个PARP抑制剂talazoparib（BMN-673）转让给Medivation制药公司。BioMarin在2013年就启动了talazoparib的3期乳腺癌临床实验，他们在PARP抑制剂顺风顺水的今天为什么会出手这个被称之为“最强效”的PARP抑制剂呢？ 【药源解析】：PARP是聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的简称，对修复DNA的损伤并维持基因组的完整起着关键作用。PARP是个大家族有18个成员，其中PARP-1介导的DNA修复起着多重分子生物学效应：一方面PARP能修复因氧化或化疗药物引起的DNA受损，是导致化疗或放疗耐药的重要因素；另一方面，按照合成致死理论，两个基因之间若存在合成致死作用，当其中任何一个基因单独受到抑制或发生突变时，细胞的生存不受影响，但同时抑制两个基因将导致细胞凋亡。所以PARP抑制剂理论上不仅是化疗、放疗的增敏剂，对于那些基因突变（BRCA1/2突变）或HR缺陷的肿瘤单独使用时也有抑制作用。事实上，阿斯利康的PARP抑制剂Olaparib已经在2014年12月获得FDA批准上市（商品名：Lynparza），用于治疗至少经过3次化疗的晚期卵巢癌患者。这些患者需经Myriad Genetics公司的BRACAnalysis CDx伴随检测试剂盒检测有BRCA胚系突变。 Talazoparib（之前叫BMN-673或LT-673）是BioMarin在2010年2月收购Lead Therapeutics时获得的，而当时还处于临床前阶段的LT-673是Lead Therapeutics的唯一资产。收购价格是头款1800万美元，外加里程碑付款1100万美元（IND）和6800万美元（其它阶段的临床实验和上市）。Lead Therapeutics当时只是几个人的“皮包“（virtue）制药公司，LT-673是在收购之前不久才被偶然发现的。Lead Therapeutics被收购后随即按照合约关张。 美中药源之前详细介绍过PARP抑制剂开发的曲折历程。PARP抑制剂作为抗癌药的开发在2009年最为红火，但好景不长，在2011年底随着阿斯利康终止Olaparib的III期临床而走向最低谷。随后辉瑞和默克也纷纷出让旗下的PARP抑制剂Rucaparib和Niraparib。BioMarin在收购BMN-673之后非常高调，临床开发也非常快，三年之内就把BMN-673从IND推到了3期临床。除了以“最强效”的PARP抑制剂自居之外，还在多个大型学术会议上宣传BMN-673的临床结果。 自美国FDA在2014年底不顾其外部专家小组的反对，意外地批准了阿斯利康的Lynparza以来，PARP抑制剂的开发才真正顺风顺水。除了Olaparib和talazoparib以外，其它多个PARP抑制剂也进入晚期临床开发，它们是艾伯维的Veliparib（ABT-888）、Clovis Oncology的Rucaparib（原辉瑞AG-014699）、以及Tesaro的Niraparib（原默沙东MK-4827）。相信这些化合物都有希望获得批准上市，而且Rucaparib在去年获得FDA突破性药物的认定。中国也有多个PARP抑制剂已经或正在进入临床开发阶段，其中百济神州的BGB-290在2014年底已经开始1期临床（和默克雪兰诺合作）。那么BioMarin为什么在这个PARP抑制剂开发的黄金时刻会忍痛割爱呢？ 笔者以为BioMarin出让其talazoparib的主要原因有三点：（一）更加专注于罕见病药的开发。BioMarin是一个主要从事罕见病开发的公司，而且事实表明这个开发策略很成功。BioMarin在今年上半年的销售额比去年同期相比增长50%以上，公司股价在过去一年里也上涨了一倍。分析师对BioMarin的前景也普遍看好，罕见病制药巨头Shire因此甚至试图收购BioMarin。另一方面，药源之前也多次讨论过，现代制药工业的竞争日趋激烈，为了提高研发效率即使制药巨头也不得不离开不擅长的开发领域。PARP抑制剂尤其和化疗联用适用于包括乳腺癌、非小细胞肺癌在内的多个大病种，可能不再是BioMarin临床开发的强项，为了更专注罕见病药物的开发BioMarin不得不忍痛割爱。（二）、其“最强效”PARP抑制剂临床优势不明显。BioMarin自收购了talazoparib之后一直以拥有“最强效”的PARP抑制剂自居。虽然talazoparib在体外实验中比同类化合物的活性高2-10倍，但毒性也相应地上升，到目前为止还未能在临床上显示明显优势。因为阿斯利康的Lynparza已经在美国和欧洲上市，其它还有4个化合物同时进行多个3期临床实验，即使在BRCA突变的乳腺癌领域talazoparib也要和至少三个PARP抑制剂竞争，所以没有任何迹象表明talazoparib能成为best-in-class。（三）、Medivation是一个合适的买家。虽然Medivation是一个名不见经传的小公司，但其前列腺癌药物Xtandi获得较大成功，尤其重要的是talazoparib和Xtandi也有联合用药的潜力。当然Medivation给的价钱也不坏，光头款就高达4.1亿美元。虽然BioMarin开发BMN-673时花了一些钱，但这些临床开发规模都比较小，在加上收购Lead Therapeutics的费用，在Lynparza上的总投资也就是1.5亿美元左右，4年翻2番怎么说也是不坏的投资。

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