《细胞》杂志发表上海交大生物医学研究新成果

来源：上海交通大学新闻网   发布者：王楠   日期：2015-08-21  

北京时间2015年8月14日，国际自然科学领域三大期刊之一的《细胞Cell》杂志发表了上海交通大学系统生物医学研究院比较生物医学研究中心吴强教授团队题为《通过CRISPR遗传编辑技术反转CTCF位点改变基因组拓扑结构和增强子与启动子功能》的研究论文。该研究为进一步认识三维基因组的结构和功能以及疾病发生发展奠定了重要基础，将推动转化医学研究，对疾病的临床精准医疗具有重要意义。 十几年前人类基因组计划测序的工作就已全部完成，但是我们对于人类基因组的认识还远没有完成，我们仍处在人类基因组时代，而不是后人类基因组时代。人类基因组编码的遗传信息决定了组织器官发育和大脑功能，但是我们对人类基因组30亿碱基对序列中蕴藏的遗传信息的认识还远远不够。只有认识了人类基因组编码的本质规律，才能更好地推动转化医学研究，最终实现人类疾病的精准医疗。 人类基因组包含十几万个绝缘子结合蛋白CTCF结合位点，CTCF蛋白通过结合这些位点参与建立复杂而有序的DNA相互作用网络。由于CTCF在DNA调控元件之间进行染色质环化中起到重要的连接作用，其被形象的称为“基因组的纺织工”。那么CTCF介导特异性DNA相互作用的分子机制是怎样的呢？ 该研究揭示了细胞核中3D三维基因组的高级拓扑结构是如何由1D一维基因组中成千上万的DNA元件组装的，也就是说一维基因组的线性DNA序列信息能够编码三维基因组的立体结构。课题组利用前期开发的DNA片段CRISPR遗传编辑技术，通过原位反转CTCF位点，发现在原钙粘蛋白基因簇中，CTCF蛋白识别其靶向DNA元件具有方向性，这种蛋白质识别DNA调控元件的方向性决定了染色质高级拓扑结构域的建立和增强子与基因启动子的特异性相互作用，并影响基因的时空表达模式。随后，课题组在珠蛋白基因簇中进行了进一步的原位DNA片段遗传操作，发现位于上游正向的CTCF位点与位于下游反向的CTCF位点的DNA序列能够进行特异性长距离染色质环化，形成特异的染色质高级拓扑结构域，即基因组的线性一级结构能够决定其立体高级拓扑结构。最后，利用计算生物学方法揭示这个一维基因组线性DNA序列决定三维基因组高级拓扑结构的自然规律在整个人类基因组中具有普适性。总之，该研究工作该揭示了1D一维基因组中线性DNA元件的位置和方向”编码“3D三维基因组的立体高级拓扑结构。

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