Cell Research：DNA损伤与修复调节神经元的基因表达

来源：生物帮   发布者：张荐辕   日期：2015-07-28  

7月17日，宋红军和明国丽在《Cell Research》杂志上合著了一篇题为“DNA damage and repair regulate neuronal gene expression”的文章，向我们亮点推荐了来自麻省理工大学的一个研究小组近日在Cell杂志上发布的一项神经生物学重要研究成果。 神经元活动诱导的基因表达对于大脑的发育和可塑性以及学习和记忆起至关重要的作用。来自麻省理工学院的Madabhushi等在一项新研究中报告称发现，神经元活动触动了一些早期反应基因启动子发生DNA双链断裂，转而控制了神经元中这些基因的表达。 碱基改变、脱碱基位点、单链及双链断裂等DNA损伤，已知是衰老及多种神经系统疾病诸如帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症和阿尔茨海默氏症等的重要神经毒害因素。哺乳动物细胞进化了至少6种DNA修复信号通路来应对各种DNA损伤。在哺乳动物细胞有两种重要的信号通路同源重组和非同源末端连接(NHEJ)参与了DNA双链断裂(DSB)修复。然而在成熟神经元中DNA DSBs不能通过这些修复信号通路获得精确修复。因此，人们普遍认为神经元会随着时间的推移逐渐累积未修复的DNA损伤，这有可能导致了神经系统退行性疾病发病。 近期的一项研究进一步证实，阿尔茨海默氏症相关标识蛋白——β淀粉样蛋白(amyloid β)可加剧累积未修复的DNA损伤。越来越多的证据表明，DNA损伤和修复的影响因素并不仅局限于过去认为的细胞压力和脑功能障碍，还与神经元的基本生理功能相关。在这篇Cell文章中Madabhushi和同事们证实，神经元活动可触发多个神经元早期反应基因启动子形成DNA DSB，这是这些基因在神经元中表达的必要条件，他们还进一步揭示了其潜在的分子机制。 早期反应基因，也称作为即刻早期基因，是一组可响应各种各样的细胞刺激快速、短暂激活的基因。许多的早期反应基因编码了诸如c-Fos、c-myc和c-jun等转录因子，转而控制了一些晚期反应基因的表达(例如神经元中的bdnf和homer1)调控了各种细胞反应。在神经元中，早期反应基因在细胞、回路和认识功能，包括神经突生长、突触发育和成熟、兴奋性和抑制性突触之间的平衡，及学习和记忆中发挥着重要的作用。尽管发现早期反应基因表达现象已有30年，对于其背后确切的分子机制仍不是很清楚。 在Cell新研究中，Madabhushi等利用一种DNA DSBs诱导剂——拓扑异构酶II(Topo II)依托泊苷(etoposide)处理了培养神经元，并随后检测了这些神经元的转录组。令人惊讶地是，他们发现一些神经元活性调控基因，尤其是早期反应基因表达上调。进一步通过一系列的实验，他们证实了DNA DSB形成是诱导神经元早期反应基因表达的必要及充分条件。 来自Madabhushi及其同事的有趣研究发现支持了一个新兴的研究观点：DNA损伤和修复反应并不仅限于过去所认为的病理状况，对于生理条件下神经元活动诱导的基因表达亦起着极为重要的作用。

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