我国淋巴瘤发病原理和临床预后研究获得重要成果

来源：新华网   发布者：亦云   日期：2015-07-21  

上海交大领衔的系统生物医学协同创新中心、上海血液学研究所联合全国１７家医院协同合作，对自然杀伤／Ｔ细胞淋巴瘤这一具有独特地域性和临床特征的血液肿瘤进行了基因组学、分子病理学和临床预后相关性研究，取得了精准医学领域的突破性成果。 　　自然杀伤／Ｔ细胞淋巴瘤是一种淋巴细胞恶性增殖的特殊类型淋巴瘤。该病与ＥＢ病毒感染密切相关，在亚洲地区人群中相对高发，发病凶险，预后很差。但由于发病机制一直未能阐明，给寻找疾病特异的生物学标志和治疗手段、切实改善该型淋巴瘤的疗效带来重大挑战。 　　系统生物医学协同创新中心陈赛娟院士、陈竺院士和赵维莅教授带领的研究团队利用第二代测序技术对２５例自然杀伤／Ｔ细胞淋巴瘤进行了全外显子组测序，解读了基因组中基因编码区域的信息，并通过多中心研究机构平台，在扩大的８０例患者样本中进行了全面验证。 　　研究结果发现，细胞中调控ＲＮＡ结构和功能的一个重要基因－ＲＮＡ解旋酶ＤＤＸ３Ｘ基因在自然杀伤／Ｔ细胞淋巴瘤中存在高频突变，且其突变率居于各基因突变的首位，抑癌基因ＴＰ５３突变频率次之，两种基因突变率相加占全部基因突变的３２．４％；而且两种基因突变存在互相排斥作用，提示两者的致病机理有高度相关性。蛋白和细胞功能研究显示，野生型ＤＤＸ３Ｘ蛋白具有下调核ＲｅｌＢ表达和降低细胞ＥＲＫ磷酸化水平的作用，使细胞增殖受抑，具有抑癌基因产物的特征，而ＤＤＸ３Ｘ突变则导致其编码的蛋白功能失活，引起细胞过度增殖。该研究还在大组病例中证实ＤＤＸ３Ｘ基因突变是患者预后不良的分子标志。 　　同时，研究人员结合ＴＰ５３突变以及淋巴瘤国际预后指数情况，进一步将系统生物医学协同创新中心患者分为三组：低危组、中危组及高危组。这些结果使疾病临床预后判断分层更为清晰和严谨，并为分层精准治疗提供潜在的靶点。 　　２０日，《自然遗传学》杂志报道了这项研究结果，这是迄今为止自然杀伤／Ｔ细胞淋巴瘤最全面系统的基因组学图谱，也是对相关突变基因致病原理及其临床意义进行的深入系统阐述，表明中国科学家在淋巴瘤研究领域已经跻身于世界一流行列，并为推动淋巴瘤转化医学的发展做出重要贡献。 　　研究得到了国家９７３计划、十二五重大新药创制、卫计委行业基金、国家自然科学基金优秀国家重点实验室项目、国家杰出青年科学基金等和全国多中心血液／肿瘤协作体系的大力支持。 今天凌晨，国际知名期刊《自然遗传学》报道了我国学者对一种亚洲人高发的恶性淋巴瘤发病原理和临床预后的最新研究。这项研究是迄今为止有关自然杀伤/T细胞淋巴瘤最全面系统的基因组学图谱，也是对相关突变基因致病原理及其临床意义最为深入系统的阐述。这些突破性发现对推动这种恶性淋巴瘤的精准治疗意义重大，表明了中国科学家在淋巴瘤研究领域已跻身世界一流行列。 这是一项多中心、多学科协同创新的成果。该研究由上海交通大学领衔的系统生物医学协同创新中心牵头，联合了我国血液/肿瘤临床多中心研究机构（M-HOPES）的17家医院。他们聚焦的是一种名为自然杀伤/T细胞淋巴瘤（NKTCL）的恶性淋巴瘤。 该病与EB病毒感染密切相关，在亚洲地区人群中相对高发，发病凶险，预后很差。它的发病机制一直未能阐明，这给寻找疾病特异的生物学标志和治疗手段，切实改善疗效带来重大挑战。来自系统生物医学协同创新中心的上海血液学研究所联合全国17家医院对这一具有独特地域性和临床特征的血液肿瘤进行了基因组学、分子病理学和临床预后相关性研究，取得了精准医学领域的突破成果。 据介绍，陈赛娟院士、陈竺院士和赵维莅教授带领的研究团队利用第二代测序技术对25例NKTCL进行了全外显子组测序，解读了基因组中基因编码区域的信息，并通过多中心研究机构平台，在扩大的80例NKTCL患者样本中进行了全面验证。 他们的研究结果发现，细胞中调控RNA的一个重要基因-RNA解旋酶DDX3X基因在NKTCL中存在高频突变，抑癌基因TP53突变频率次之；并且，DDX3X与TP53基因突变存在互相排斥作用，这提示两者的致病机理有高度相关性。蛋白和细胞功能研究显示，野生型DDX3X蛋白能使细胞增殖受抑，具有抑癌基因产物的特征，而DDX3X突变则导致其编码的蛋白功能失活，引起细胞过度增殖。 该研究还证实，DDX3X基因突变是患者预后不良的分子标志，同时，结合TP53突变以及淋巴瘤国际预后指数（IPI）情况，可进一步将患者分为低危组、中危组和高危组。这些结果使这类淋巴瘤的临床预后判断分层更为清晰和严谨，并为该病的分层精准治疗提供潜在的靶点。这项研究得到国家973计划、十二五重大新药创制、国家卫计委行业基金、国家自然科学基金优秀国家重点实验室项目、国家杰出青年科学基金，以及全国多中心血液/肿瘤协作体系等的支持。

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