解码以色列生物医药行业快速发展之谜

来源：中国医药经贸   发布者：张荐辕   日期：2015-07-08  

概览篇 全球医疗卫生成本的不断增加，人口老龄化步伐的加快，以及发展中国家中产阶层的出现都意味着医疗健康产业应该以更加积极和创新的方式满足社会需求。在全球医疗卫生环境变化的大背景下，医疗支出也在快速增加，更加需要我们寻找到科学的解决方式，去应对疾病的威胁，保障全球人类的健康。 虽然以色列国土面积不大，但不论是从满足医疗还是研发需求的角度来说，它都发挥着不可忽视的作用。以色列在先进生物技术和制药产品研发方面的实力从其临床试验的数量上可见一斑：2013年上半年就有60个公司的产品进入了II期临床和III期临床。同时，其医药专利的数量也很能说明问题：截至2013年已有4000多个专利被授予。 以色列有1000多家从事生命科学或健康科学的企业，人均医疗器械专利数位居世界前列，在跨领域创新方面表现尤为突出，已经吸引了众多的投资公司进入该市场，将以色列的科研成果转化为商业利润。 促进创新发展的全球化平台 近年来，以色列生命科学产业在全球医药行业发展的趋势下呈现快速增长态势。1991～2008年，以色列生物制药行业发展迅猛，企业数量保持了17%的增长速度。2000年，其生命科学产业销售总额达到8亿美元，目前年销售额超过80亿美元（根据以色列经济部统计）。 以色列生命科学产业涵盖了医疗技术、生物技术、制药等多个领域，规模不同的企业都有着核心技术，不仅能造福全球的患者，也能保证商业成功。以色列生物技术和制药公司之间的互动也使得药物发现、干细胞研究、免疫及其他相关领域能有更多的合作，不断推出新的、改进的产品和创新技术，创造更多利润，缩短FDA审批时间，加快产品上市。更为重要的是，可以延长患者寿命，提高生活质量。 以色列不仅拥有Teva和Given Imaging这样的本土企业，还有众多跨国制药公司在以色列建立分部，包括强生、Perrigo、通用医疗、菲利普医疗、雅培、默克雪莱、赛诺菲等。这些企业都使得以色列成为全球药品研发和创新最为活跃的中心之一。 但是，一些拥有核心技术的公司因缺乏初期所需的资金支持，无法实现长期的可持续发展。这也就是为什么以色列有众多的小型、初创型企业的原因。因此，虽然以色列有两大全球著名的生物技术初创型企业——InterPharm和Bio-Technology General，但也仍存在众多的年轻、规模较小的企业。实际上，三分之二的企业是在2000年之后建立的。以色列风险资本研究中心2014年公布的数据显示，虽然以色列有一些著名的大企业，包括梯瓦制药 (拥有46000多名员工),以及塔罗制药(拥有1300多名员工)和Dexcel公司 (1000余名员工),75%以上的企业员工都不超过25人，更有一半以上的企业员工不足10人。 以色列生物制药产业的历史 以色列生物制药产业的发展可追溯到20世纪初期奥斯曼帝国统治下的巴勒斯坦。1901年，Salomon, Levin and Elstein公司 (SLE)成立于巴勒斯坦，当时是一个用骆驼和毛驴在巴勒斯坦各地输送药品的公司。SLE后来发展成为今天赫赫有名的梯瓦（Teva）制药，SLE则作为Teva旗下的分销单元被保留下来。1936年，英国犹太裔化学家、犹太复国运动政治家、后来成为以色列第一位总统的哈伊姆?魏茨曼博士发明了生产丙酮的一种工艺，对火药的生产有着重要作用，被英国在一战中广泛使用。 1936年，哈伊姆.魏茨曼成立了Sieff 研究所，也就是今天的魏茨曼科学研究所。1967年，被阿拉伯国家联合抵制的以色列处于政治孤立期，但本土制药企业却拥有了难得的发展机会。为解决药品短缺的问题，Teva创造性地提出了本地解决方案，并很快掌握了生产工艺，不仅为药品本地生产作出了贡献，也为以色列仿制药的逐步崛起奠定了基础。 生物制药行业的飞速发展一直持续到20世纪80年代。以色列两大生物制药初创企业——以色列生物技术有限公司（Bio-Technology General）和Inter Pharm也在这一大背景下应运而生。这两家企业的业务覆盖了生物制药的全产业链，证明了以色列在先进药物研发方面的实力。到20世纪90年代，在政府的激励政策下，出现了一大批的生物技术初创型企业。以色列政府还成立了一个生物技术的指导小组，为新创建的生物技术企业提供孵化器和资金支持。从1991年到2008年，以色列生物技术行业取得了巨大的进步，目前该行业的规模已达到60亿美元。 20世纪90年代，Teva进行了密集的创新研发活动，直接推动了多发性硬化病治疗药物醋酸格拉替雷的成功上市。之后，Teva在美欧大举进行并购，这一系列举动使得Teva逐渐成为在全球市场上颇具影响力的跨国企业，以色列生物医药产业也因此开始吸引更多国际目光。一系列的重磅炸弹型药物被美国FDA批准上市，将以色列的制药实力充分展现在世人面前，这其中就包括：多发性硬化症治疗药物醋酸格拉替雷（1996年）、阿兹海默症治疗药物Exelon（1997年）、多发性硬化症药物利比（2002年）、帕金森治疗药物雷沙吉兰（2005年）、卵巢癌治疗药物Doxil（2006年）和结肠直肠癌治疗药物 Erbitux（2008年）。 今天，以色列生物医药行业仍然保持着快速的增长。资金和人才方面的支持是该行业保持增长的决定因素。从资金支持来看，政府已出台了多个专项资金支持生物制药企业发展。以色列工贸部首席科学家办公室针对生物制药早期临床研究提供资金和其他支持。风险投资商等战略性投资人也会为长期发展提供战略性支持。从人才方面来看，众多有跨国药企管理背景的人才回流，不断为以色列医药行业补充新的血液。他们的专业经验使以色列本土企业较以往更有开创性和战略眼光，随着更多的药物进入后期临床，也积累了生物医药产品研发的经验。跨国药业与本土企业的合作也使得本土企业加快成长的步伐。1997年，以色列被美国FDA认定为临床试验的理想地区，也是最早接受ICH GMP标准的国家之一。以色列人血统的多样性不仅可以很好地满足FDA对临床试验的要求，其相对简单的保健体系也可以简便有效地跟踪相关数据。 行业篇 制药和新化学实体 以色列已经成为药物开发的一个重点国家。新的化学实体往往是先从研发机构、学术机构中孕育出来，通过技术转移机构进行商业化运作。药物的开发也通常是与跨国公司合作完成的，Azilect、 Doxil、Exelon、Rebif、 Erbitux、Copaxone等产品都是先在以色列开发出来，并通过跨国药企推向全球市场。实际上，过去二十年来，以色列药品出口数量一直保持着快速的增长，近10年来已经成为以色列对外出口的重要产品。1990年，以色列药品出口额为1.4亿美元，2013年已经增长到68亿美元，翻了48倍，年均增幅达到18%。2011年和2012年，以色列对美药品出口总额分别达到56亿美元和54亿美元，以色列也成为美国的第四大药品进口来源地。2011年，以色列药品销售额达到29.8亿美元，有望在2015年达到43.1亿美元，这很大程度上得益于人口自然增长和对特殊产品的需求不断增加。在此方面代表性企业有： Alcobra 制药公司 Alcobra制药公司是一家新兴生物制药公司,致力于专利药美他多辛缓释片(MDX)的研发和商业化。这种药物可治疗注意力不足过动症(ADHD)和其他认知障碍。2013年12月,公司宣布,根据统计数据结果显示, MDX临床II期试验取得了积极的成果。 Avraham 制药公司 Avraham制药公司致力于研发治疗和防范神经退行性疾病的创新型产品。主要候选药物是拉多替吉(Ladostigil),目前正在针对轻度认知障碍进行临床II期试验，有望降低轻度认知障碍发展成为阿兹海默症的可能性。Ladostigil是一种结合了神经机制的新型多功能合成药，可以减少氧化应激，小神经胶质细胞活化并抑制前炎性细胞活素。 Galmed制药公司 Galmed制药公司是一家临床期生物制药公司，致力于一种治疗肝脏疾病和胆固醇结石口服日用疗法的研发和商业化生产。主打产品Aramchol是一种可以潜在的治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的调节疗法。正在考虑进入IIb临床试验。 仿制药和生物类似物 以色列在合成仿制和生物类似物方面的研发活动非常活跃，目前已经成为药品出口的重要组成部分。Teva也将化学仿制药方面的经验用于生物类似物的研究上。2009年，Teva收购了美国蛋白质合成肽企业CoGenesys。此外，还与瑞士龙沙成立了合资公司，负责生物类似物的生产和上市。以色列在仿制药和生物类似物领域的代表性企业有： 梯瓦制药(Teva Pharmaceuticals ) 梯瓦制药公司是世界上最大的仿制药生产企业，能生产215种产品，业务遍及全球60个国家。2014年，公司预期收入达45亿美元，比第二大仿制药企业收入多出一倍。梯瓦制药是美国药品市场的主要参与者，也是除辉瑞之外在美国被处方开具最多的药企，美国每六个仿制药处方中就有一个是梯瓦的产品（每天超过150万）。梯瓦成本控制的方式是集中生产，全球销售。国际化策略使梯瓦可以在美国专利期到期前生产仿制药。虽然梯瓦的重点依然是仿制药，但它也积极研发专利产品，目前有10种治疗阿兹海默症、多发性硬化或红斑狼疮的药物正在进行早期和中期临床试验。 Mapi制药 Mapi制药是处于发展期的一家制药公司，致力于研发高准入壁垒和高附加值的仿制药，如针对主流市场的复杂原料药和制剂产品。公司致力于研发13种复杂的原料药，其中5种将生产为制剂。此外，还将生产强生公司Risperdal? Consta仿制药，这是一种治疗精神分裂症和躁郁症的利培酮长效注射剂。公司还结合失效专利和自有配方来研发治疗多发性硬化和神经性疼痛的新型药品，最终生产出新的可获得专利权的产品。 给药和药物寻靶 制药行业的发展在很大程度上得益于给药体系的发展。Market Watch报道称，2013年全球先进给药系统收入为1819亿美元，2018年有望达到2128亿美元，复合年均增长率达到3.2%。以色列医药应用领域发展的主要特征是给药和寻靶方面有着活跃的、创新型研发活动。目前给药系统中主要的研究方向是针对特定用药部位、持续时间和疗效的给药系统。研究人员也越来越多地将目光集中在安全、有效和疗效持续时间长的药物上。该领域的代表性企业有： Foamix Foamix是一家临床期专业制药公司，主要产品是专为皮肤疾病、妇科疾病、创伤烧伤和眼科疾病研发的自主专利的外用泡沫药物及OilGel技术平台，这项专利技术是与跨国公司和当地制药公司联合研制的。公司的主打产品米诺环素泡沫是对Foamix研发能力最好的证明。这是第一个外用米诺环素，可以用来治疗痤疮、酒渣鼻和皮肤感染。公司目前进行的II期临床试验显示出其米诺环素泡沫产品是一种安全有效的治疗方法，可以替代口服抗生素，有良好的功效而且没有太大的副作用。Foamix近期研发了纳米乳，一种热力学上稳定的系统，在这个系统内，两个不混溶液体（水和油）被混合起来，通过把适当的表面活性剂中局部滴液适度控制在20-200nm这个范围，来形成一种单相。对于一系列药物，如皮质类固醇、类维生素A、抗生素、抗真菌剂和抗病毒剂、非类固醇抗炎药和激素等，纳米乳都可作为最先进的给药体系；纳米乳还可以治疗皮肤病：例如牛皮癣、痤疮、酒渣鼻、真菌细菌感染，也可满足穿皮给药需求。 PolyPid PolyPid公司创新型的给药平台是在两个已有的给药平台——聚合物和以液体为本的系统相结合的基础上建立的。这两个系统可以实现原料药的靶向和持久释放。PolyPid公司的第一个产品是BonyPid，一种可生物降解的骨填充物，外层涂有可降解配方，可逐渐释放一种或多种特定抗生素，之后骨填充物将形成支架促进骨修复。PolyPid专利技术平台适用于几乎所有的原料药，包括小分子、多肽、蛋白质和核酸等，还可预设程序以达到最理想的释放速度和持久度，最多可持续几个月。 生物制药、抗体、免疫疗法及疫苗 以色列企业在免疫疗法和疫苗领域的表现也尤为突出。一些公司在免疫疗法的开发和新疫苗的研制方面都取得了良好的效果，例如： cCAM 生物制药 cCAM生物制药是一家临床前期的公司，致力于研发癌症免疫疗法。cCAM的主打产品是免疫调节抗体CM-24，可以捆绑癌胚抗原相关细胞黏附分子1（CEACAM1），从而激发患者自身的免疫系统对肿瘤进行攻击，起到抑制CEACAM1，提高T细胞和自然杀伤细胞活性的效果。 IMMUNE 制药 IMMUNE制药公司是一家设立于美国的以色列公司，是炎性疾病和癌症单克隆抗体方面的领导者。公司主打的候选产品柏替木单抗（bertilimumab）已经进入II期临床试验阶段，对象是中度到严重溃疡性结肠炎和大包性类天胞疮患者，还计划对克隆病和重症哮喘进行追加研究。柏替木单抗最初是由CAT公司研发的（目前是阿斯利康生物制剂部分——医学免疫公司的一部分），授权给iCo疗法，这种疗法保留着产品在眼科治疗方面的权利。公司还在对其NanomAb?平台进行评估，这是由希伯来大学西蒙?贝妮塔（Simon Benita）教授研发的一种二代抗体药结合技术，此化学疗法可以使药物直达癌细胞，保证安全性和有效性。IMMUNE正在发展的肿瘤流水线还包括专有抗体和被证实在各种实体瘤中活动的临床期小分子。 NasVax NasVax是研发改良疫苗的上市公司。其技术平台基于专有的聚阳离子鞘脂导出分子，这种分子可以通过Th1和Th2通道作为刺激增强的免疫反应的有效佐药，也可以作为一种有效地传输系统。平台可进行鼻内、肌肉内和皮下给药，也可以用来提高已有的佐剂和细胞因子的生物活性。 公司的主打产品是一款流感疫苗的改良配方（I/IIa期临床），在临床前试验中显示出，这个改良配方在保护性和产生免疫性方面都比现有流感疫苗更优。另外，临床前对炭疽、禽流感和乙肝疫苗的试验都显示出佐药平台在肌肉和鼻腔给药方面都有更好的表现。 BiondVax制药 BiondVax制药是世界领先的实验室，致力于研发一种通用流感疫苗，旨在提供多季节和多菌种的保护来对抗大多数人类流感病毒株。公司将与位于美国新泽西州的MonoSol Rx共同促进口服疫苗的研究。口服通用流感疫苗的优点在于无需打针，因此给药和分销将更为便利，合规控制也将更好。 基因疗法和分子生物学 基因疗法旨在把治疗性DNA注入患者细胞内以达到治疗疾病的效果。在分子生物学的基础上，最常见的基因疗法可以用含治疗性基因的DNA替换变异基因，也可以人为修改有缺陷的基因组达到治病的目的。一些以色列公司已经在此方面提出了创造性解决方案，代表性企业有： BioCancell Therapeutics BioCancell Therapeutics公司运用基于H19基因的突破性技术，为一系列的癌症研制了靶向基因疗法。独创的治疗和诊断技术BC-819为癌细胞的靶向治疗开启了全新的“寻找并摧毁”模式，可实现癌症的预防及治疗的持久性和安全性，不影响正常细胞，且无副作用。这个模式患者和膀胱癌临床I期II期试验中都很成功。该技术还显示出治疗其他致命的高发期癌症的潜力，同时对胰腺癌和卵巢癌I期II期临床试验和膀胱癌II期b的临床试验也正在进行中。 VBL Therapeutics VBL是一家临床期生物技术公司，致力于研发调节身体自然生理和基因调控因子的平台技术。VBL的主打肿瘤候选药物VB-111是一种新型基因疗法药物，最初是为了抑制复发型恶性胶质瘤rGBM而研发的。VBL的肿瘤学项目基于公司专有的血管靶向系统VTS平台技术，该技术利用基因靶向疗法来摧毁新形成的血管。VBL抗炎药项目中的主打产品VB-201是一种专有的、首创的、特定的先天免疫疾病调修药，正处于研发中，可用于慢性免疫炎性疾病的有效治疗。 组织工程和细胞疗法 以细胞为基础的疗法可以使无法自我修复的组织实现再生，以达到治病或修复的目的。组织工程现已有越来越多细胞学、分子学、胚胎学理论的支撑，也与生物制药、材料科学、机械及生物医药工程学息息相关。一些以色列公司在这一跨学科领域方面也颇有研究。 Carticure Carticure是一家组织工程学和细胞疗法公司，致力于研发软骨修复技术。公司研发的Cartimove?是一种凝胶状并可移植到受损区的软骨膜，其在受损区可以继续生长并跟正常的透明软骨有区分，填满受损区的同时可以与被损坏的组织结合。公司的技术平台生成原始的透明软骨生成细胞并移植到受损关节处。公司提供治疗创伤和骨关节炎等领域的产品。 Multi Gene Vascular Systems (MGVS) Multi Gene Vascular Systems研发独特的基于细胞的疗法，目标人群为患有心血管或与血管相关疾病，但现有疗法无法充分治疗的人群。MultiGeneAngio是一种细胞疗法产品，可以缓解患有动脉末梢疾病和冠状动脉疾病患者局部缺血的症状。它也是一种沿着病人自身的内皮细胞排列的生物合成的人工血管，可为接受了心脏搭桥手术的动脉末梢疾病患者和需要血液透析的肾病患者提供更好的生物相容性。 生物信息学、药物发现、遗传学、蛋白质组学及研究工具 随着医药数据的规模和复杂性成倍数增长，计算机资源和技术也应该得到相应的发展，实现更细的划分，满足研究人员对数据分析的要求。生物信息学工作可以通过分析数据和相应模式来满足这一需求。在药物发现方面也是如此，生物信息学和蛋白质组学的发展，结构生物学和计算机技术的应用可实现对基因和蛋白质两者之间互动的同步监测。以色列在科技方面的专长也使得本土生物技术企业有新的技术和策略去评估数据并将其转化为药物解决方案，这对于数据膨胀式增长的今天显得尤为必要。在此方面的代表性企业有： Compugen Compugen是一家上市药物研发公司，主要致力于研发蛋白质和单克隆抗体来解决免疫学和肿瘤学领域未满足的重要需求。与传统的高产出试验和基于试验和错误的候选药物研发不同，Compugen公司则利用其专有的、广泛的并不断发展的科学认知设备，预言性的平台，运算法则，机器学习法则和其他计算生物学能力在电脑上进行预测和筛选候选药物。 HQL制药 HQL制药是一家致力于新药研发的生物科技公司。 HQL的ChemSpace Scanner (CSS)是一种基于公司专有的小分子化学空间的计算平台，表现形式是一系列“超级大分子”和一系列独特的算法式，这一切一起可以进行高效的化学药品库>20数量级筛查，这比现有的高分辨率、高信息内容的药物模式可达到的可能性要高。这个平台可以设计一系列最佳化的候选药物，而且成功率要比现有的技术高，也可以大幅度降低成本和缩短时间。 MultiQTL MultiQTL是一家生物信息学公司，致力于为基因组学和生物技术研发一系列软件工具。这些工具包括建立多基因座遗传学地图的软件，基因数量特征的绘图，大规模物理作图（例如基于BAC图书馆指纹识别限制的重叠群装配），对各种各样法医学应用多基因座关联性的评估等等。这个多功能的基因组作图软件是为遗传育种公司、大学、研究机构和医疗卫生机构服务的。 Optimata Optimata研发建模和仿真技术。作为预测生物仿真方面的专家，Optimata从数学方面模拟病人生理和病变过程，同时一起进行的还有药物和病人之间的动力学交互，特别关注的重点是癌症肿瘤学药物。以上模拟是由Optimata Virtual Patient平台来完成的，这些模拟提供了很有价值的药物有效性评估，还为每个临床反应和病人提供优化治疗的方案。 诊断和生物标记物 医学诊断学是对疾病进行筛查、发现、诊断和监控的学科。诊断学的发展取决于检测工具的速度、价格和可靠程度，有效的诊断、研究和生物标记物工具可以为疾病的同质分类、风险因素的确定和数据收集创造条件。生物标记物是机体对环境的一种反应，可以反应出疾病从早期到晚期变化的全过程。 依托以色列丰富的临床医学资源，新的诊断检测已经以更快的速度从实验室培育出来，进入医院科室及市场。以色列公司已研制了众多的诊断工具，用以检测各种疾病、先天性缺陷、环境细菌以及非法物质，并已被广泛使用。 Savyon Diagnostic Savyon Diagnostic是荷兰Gamida for Life集团的一员，早在1983年就进入这个领域，当时以色列班古里安大学研究者开发了一个血清学诊断试剂盒来检测性病衣原体（clap）。1989年这个产品上市后，公司继续研发和上市其他检测尿路感染和艾滋病病毒的试剂。 Orgenics Orgenics成立于1983年，是一家专门研发和制造快速诊断检查的国际生物技术公司。公司生产了22种有专利保护的试剂，用来检测衣原体、甲型肝炎乙型肝炎、巨细胞病毒、弓形体病、风疹、幽门螺旋杆菌和艾滋病，这些免疫测试试剂都易于使用，独立操作，并基于酶联免疫吸附试验。公司还生产检测血糖水平的免擦条。Orgenics公司的另一个名字叫Alere Connected Health，目前是美国Alere公司的子公司。 BioMarCare BioMarCare致力于为癌症个性化治疗方案的早期检测、预断和监测研发一组肿瘤生物标志物。公司目前正在为乳腺癌和结肠癌研发以血液为基础的诊断试剂，还在研发蛋白质和以分子为基础的产品。公司采用多个生物标志物面板的方法，力求形成分子血液测试和有高特异性和敏感性的以组织为基础的诊断测试。 研究设备 生物技术和制药研发对化学、物理组分进行实验室分析，也要对固态、液态、气态和组分材料的密度进行分析。一些以色列公司已经在先进仪器和测量体系的生产方面颇具经验，可以实现数据采集和分析的目的。 BioCEP BioCEP为细胞分离研发、生产和销售尖端技术。其专利的细胞浓缩过程是CEPir（罕见细胞分离细胞浓缩过程）细胞分离装置中的一部分，可以确保研发中免疫磁珠细胞有效地分离。CEPir以高纯度和高恢复速率来分离罕见细胞，为略微逊色的传统解决方法提供了一个新的选择。 DNR DNR已经成为分子生物学研究界凝胶成像和分析设备方面的主要厂家。公司是其领域里的先驱者，第一个设计和生产了一个有独立暗房的视频成像系统，在凝胶成像系统中嵌入了紫外线保护，为凝胶成像系统引进了独特的二级珀耳帖制冷技术，成功地将互补金属氧化物半导体技术应用到了一个专有的生物成像照相机里，并在凝胶成像系统里使用液体冷却电荷耦合器件。 特定医疗领域 1. 干细胞研究 干细胞研究已经成为近几十年来最前沿、尖端的医学研究领域之一，有望彻底转变应对疾病的方式。在全球大背景下，以色列在研究方面异军突起，一批以色列科学家已经在人类胚胎干细胞分离以实现修复目的方面做出了重要贡献。目前，以色列在干细胞研究方面的贡献有： 首次实现人类干细胞的体外分化和人类胚胎细胞的生成； 首次证明人类胚胎细胞能改善患帕金森病的动物的表现； 首次通过人类干细胞体外诱导分化生成与分离肝细胞； 首次实现人类胚胎干细胞的基因修复； 完成第一个细胞疗法的临床试验。 根据2013年12月由EuroStemCell、京都大学细胞材料科学研究所及Elsevier数据库联合发布的《干细胞研究：不断演变的国际格局的趋势和观点》，以色列被列为第五大干细胞研究国。以色列的胚胎干细胞研究比世界平均水平多五倍，（成人）诱导多能干细胞研究是世界平均水平的2.55倍，二者都能实现将干细胞分化为大量再生细胞的目的，因此被誉为再生医学两大最有前景的领域。以色列的学术院校-尤其是位于耶路撒冷的希伯来大学哈达莎医疗中心和以色列理工学院瑞本医学中心在干细胞研究方面发挥着突出的引领作用。 Pluristem Therapeutics Pluristem Therapeutics公司是一家从事Placental Expanded (PLX)细胞开发的生物技术公司。其产品主要适应症包括：炎症、缺血症、外周动脉疾病、肌肉损伤、先兆子痫、移植物抗宿主病。公司GMP认证工厂能生产商业批的同质、临床阶段的LX细胞。目前，这家公司也是全球唯一使用3D生物反应器大量生产以胎盘为基础的细胞产品的公司。2014年，公司的mesenchymal-like adherent stromal cells (ASCs)的生产工艺获得德国药品监管机构（PEI）批准。2014年3月，公司用于损伤研究的治疗性干细胞获得美国FDA的批准。公司目前正积极加大向FDA的申报工作，以生产治疗损伤和肌肉疾病的细胞。 Kadimastem公司 Kadimastem是一家以色列领先的再生医学公司，进行以干细胞为基础的疗法的开发和商业化生产，主要针对糖尿病和神经退行性疾病的治疗。公司的核心技术是可将干细胞分离成为分泌胰岛素的β细胞以及一系列的神经细胞（如少突细胞和性细胞）。目前，公司正在加大糖尿病和ALS两个治疗领域的研究，并通过外部合作的方式加强对干细胞来源的细胞中潜在药物化合物的筛选。 2014年8月，Kadimastem与默克雪莱公司结成合作伙伴关系，利用其自身的干细胞技术实现药物的筛选。Kadisastem的技术可以对特定的细胞疗法进行测试，以便在临床之前就对该疗法做充分的了解，以减少对患者造成的损害。 Gamida Cell公司 Gamida Cell公司是世界领先的干细胞增长技术、脐带血移植和再生药品的生产公司。Gamida的干细胞疗法产品取自被普遍接受的脐带血，用于治疗一系列血液癌症，包括白血病、淋巴瘤、实体肿瘤、自我免疫性疾病、及非恶性肝病，如镰状细胞疾病、珠蛋白生成障碍性贫血、嗜中性白血球减少症、急性放射性综合征和代谢疾病。 Gamida的主打产品StemEx是具有开创性的骨髓移植手术的替代疗法，为那些无法找到匹配骨髓的患者带来了福音。目前，该产品已经完成了国际临床二期、三期试验。 2014年8月，Gamida公司与诺华签署了投资合作协议，诺华将投资3500万美金，以换取Gamida15%的股份及一系列现金收购的选择。 2. 中枢神经疾病 近年来，以色列关于大脑和中枢神经疾病治疗的研究越来越多。研究人员正在开发新的药品和器械以治疗一系列中枢神经疾病，包括阿兹海默症、癫痫、脑膜炎、亨廷顿症、帕金森症以及小儿多动症等，在这方面的典型企业有： D-Pharm D-Pharm是一家退行性疾病和老年疾病的创新药企业。公司现有临床到试验阶段的产品将满足下列治疗需求：癫痫、脑膜炎、躁郁症、血栓症以及细胞，并生产神经保护剂。 2014年6月，D-Pharm公司癫痫治疗产品进入了中国食品药品监督管理总局批准快速通道，并已成功完成了二期临床。2011年，公司与其中国的合作伙伴-江苏恩华药业签署了战略合作协议。根据该协议，D-pharm将得到前期和开发里程碑付款。 Neurim Pharmaceuticals 它是一家中枢神经疾病、老龄相关疾病药物开发的公司。其治疗失眠的产品Circadin也是首个缓释褪黑激素类药物，2007年6月29日获得欧盟批准后，已在欧洲、亚太和中东国家上市。Teva负责该产品在以色列的销售，灵北药业负责在欧洲市场的大部分销售。Neurim的升级产品包括治疗儿童失眠的缓释褪黑素、治疗睡眠紊乱和帕金森的Piromelatine。 V-Smart技术公司 该公司由以色列班古里安大学的研究员创立，以寻找一系列中枢神经药物的解决方案，如帕金森、阿兹海默症、ALS、以及脑肿瘤等。 3. 自我免疫性疾病 自我免疫性紊乱是人体免疫系统攻击并破坏健康机体组织的情况，共有80多种紊乱情况，如类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、炎症性肠病、一型糖尿病、移植物抗宿主病等。代表性企业有： BioRap技术公司 BioRap公司是以色列Rappaport研究院的技术转移公司。2014年2月，公司与葛兰素史克签署了合作协议，进行移植物抗宿主病和其他慢性自我免疫疾病新疗法的商业化开发。这一合作也是GSK与DPAc的药物发现合作项目中的重要组成部分，GSK将与研究院共同寻找候选药物。 Enlivex Therapeutics Enlivex是一家以色列的细胞免疫疗法公司，开发自我免疫和抗炎症药物的疗法，包括移植物抗宿主病，器官移植排斥反应以及克罗恩病疗法。Enlivex已经完成了IIa期临床，并被FDA认定为“孤儿药”，拥有长达7年的数据保护期。 2014年5月，Enlivex筹集了700万美金，用于下一步临床试验的进行。 4. 肌萎缩侧索硬化（ALS） 肌萎缩侧索硬化症会导致肌肉、躯干、胸部腹部的肌肉逐渐无力和萎缩。根据ALS协会数据，平均每天有15人患病，每年患病人数高达5600人。约有3万美国人患有该病，全球患病人群达到45万。虽然全球尚无有效应对该疾病的方案，有一家以色列公司有望找到解决方案。 Brainstorm Cell Therapeutics Brainstorm Cell Therapeutics是一家成年人干细胞疗法的生物技术公司，主要研制神经退行性疾病的解决方案，如ALS、多发性硬化症及帕金森病。它的核心技术能将生物体外骨髓干细胞分化成神经样细胞，从而释放出神经营养因子，如胶质细胞源性神经营养因子、脑源性神经营养因子、血管内皮生长因子、肝细胞生长因子等，这些对于神经元的生长、存活及分化至关重要。 Brainstorm已经获得了FDA和欧盟认定的孤儿药资格。2014年中期，该公司在hadassah医学中心完成了IIa临床试验，并在美国启动了二期临床。 5. 肿瘤 一直以来，癌症都是全球人类健康的头号敌人。有专家预测今后20年，各种癌症的患病人数将增加75%，年均增加2500万病例。在以色列，癌症已成为最主要的致死原因。2012年，被诊断患癌症的人数达到28,077人，而致死人数达到10287。同时，以色列也加大了对癌症检查和早期诊断的力度，癌症患者的死亡率也在逐年下降。以色列癌症护理水平世界一流，医院都配备了训练有素的医务人员。其中，Hadassah大学医学中心、Rambam医学中心、拉宾医学中心“达维多夫”肿瘤学中心、赫兹利亚市医学中心、Assuta医院、舍巴癌症中心和特拉维夫苏拉斯基医学中心都是享誉盛名的。在癌症的治疗方面，以色列企业的表现也非常突出。 Can-FiteBioPharma:癌症治疗的片剂 Can-FiteBioPharma擅长癌症和炎症疾病药物的开发。CF101(人工合成的腺苷A3受体激动剂)和CF102这两种化合物利用腺苷受体A3 (“A3AR”)作为生物标志物，来预测患者自身免疫性炎症迹象。虽然CF101和CF102会引发炎症和癌症细胞凋亡，却不会对正常细胞造成影响。CF101已经完成了二期临床，并正在准备类风湿性关节炎的三期临床试验。CF102是一种抗肝癌药物，正在启动二期临床，已经被FDA认定为孤儿药。同时，CF101对于结肠癌、前列腺癌和黑色素瘤的治疗效果也有概念证明。截止2014年7月底，已经有1200名患者参与了临床试验。 VaxilBioTherapeutics：癌症疫苗 VaxilBiotheraputics公司从事癌症治疗性疫苗的开发，其主打产品ImMucin，可以利用MUC1分子激活免疫系统。该产品现已完成多发性骨髓瘤病人的I/II期临床试验，并正与激素疗法共同使用，评估其对转移性乳腺癌病人的治疗效果。 6. 糖尿病 糖尿病是一种极大影响正常生活却尚未找到有效治疗方法的疾病。2014年，全球有3.5亿糖尿病患者。以色利在该领域的突出企业有： Oramed：口服胰岛素 Oramed开发了全球首个口服胰岛素胶囊（ORMD-0801），已经在美国启动了IIb期国际多中心临床试验。公司也正在开发一种治疗二型糖尿病的口服艾塞那肽胶囊。Oramed是全球两家目前从事胰岛素丸开发的公司之一，另一个是丹麦诺和诺德公司。 Kamada Kamada是一家专注于血浆衍生蛋白质疗法的以色列公司。公司开发了一种革命性的新的治疗一型糖尿病的药物glassia（α1-蛋白酶抑制剂-），可以防止胰腺炎症，提高分泌胰岛素的β细胞的存活率，从而消除或减少病人对外部胰岛素的依赖。Glassia是由美国FDA批准用于AAT缺乏症的治疗药物，在美国通过与百特结成国际战略伙伴进行销售。 7. 个性化用药 个性化用药旨在依据患者自身的基因构成，提供有针对性的药品和治疗方案。以色列是全球个性化用药研究实力最强的国家之一，也是该行业领先的论坛-个性化医学世界会议在硅谷之外唯一的举办地，先后于2010年、2013年、2014年承办过该会议。同时，以色列还拥有众多的个性化医学领域的主要研究中心，包括魏茨曼科学研究所的南希和斯蒂芬?格兰以色列国家个性化医学中心等。在该领域具有代表性的企业有： Rosetta Genomics Rosetta Genomics已成为癌症和心血管疾病个性化治疗方案的领导者，将为上百万患者带来希望。其研究人员开发的小RNAs平台技术可通过识别、提取、量化和分析小RNAs来提供个性化的诊断方案。该公司的四个商业肿瘤学试验已经在多个国家推出，公司还在继续开发更有效的检测设备。 应用免疫技术（AIT） Applied Immune Technologies (AIT)公司是一家以抗体为基础的药物研发与目标选择公司，针对癌症、病毒及自我免疫疾病等提供治疗方案。其核心技术是T细胞受体样抗体（TCRL）的抗体，该类抗体可模仿人体T淋巴细胞在主要组织相容性复合体(MHC)中识别细胞内抗原。公司被2010年PMWC会议评为“最有前景的以色列公司”。 EIMindA 公司根据班古里安大学Amir Geva教授的技术，开发了BNA?技术平台，可实现复杂的人脑工作的高分辨率的可视化效果。该技术平台可以捕捉人脑信息的组成、联通、合成和运行，还可以反映大脑的状态和变化，对于一系列适应症的治疗将有重要的作用，比如阿兹海默症、帕金森病、脑震荡、ADHD、疼痛、中风、抑郁症和其他中枢神经系统相关疾病的治疗有望实现突破。该公司还荣获PMWC 2013以色列最有前景的公司奖，其一项人脑电图诊断设备已于2012年8月获得FDA批准。 经验篇 以色列素来有创新王国之称，在生命科学领域尤为如此。以色列经济的一系列特点为其生物技术和制药企业创造了良好的环境，包括高素质、多元化的人才队伍、强大的科研基础、高程度的本土创新、本土企业蓬勃发展、先进的本地医疗护理和保健体系及较低的创业成本。 人才队伍 首先，在人才队伍方面，以色列是全球劳动力素质最高、最具企业家精神、文化背景最多样化的国家之一。25～64岁人口中，有46%的人接受过高等教育，科学家和工程师在其中占据很大的比重。以色列人血统复杂，覆盖五大洲100多个国家。这些来自全球各地的移民带来了大量的专业技术和技能，使以色列的劳动力构成和商业文化越来越多元化。比如，20世纪90年代前苏联的一批科研人员移民以色列，直接推动了以色列之后二十多年在科研方面的进步。 科研基础 其次，以色列拥有强大的科学和技术基础，科技水平从其科研院所的质量上可见一斑。虽然以色列是个年轻的国度，大多数人都是来自各地的移民及其后代，但其科学和技术的基础设施可谓超越了任何一个国家。 实际上，根据瑞士洛桑国际管理学院发布的2013年度全球竞争力排名显示，以色列科学基础设施位居世界第三、技术基础设施位居世界第四。世界经济论坛发布的《2013-2014年全球竞争力报告》显示，以色列科学家和工程师的比例排名全球第八、其科研院所的质量全球第一。这些院所和基础设施为科研创新奠定了坚实的基础。根据这项竞争力报告，以色列人均专利申请数排名全球第五。除此之外，其科研院所的实力又因其科学家的成就得到了进一步的体现。在过去10年，以色列有4位化学家获得了诺贝尔奖，包括发现准晶体的Daniel Shechtman、研究“核糖体的结构和功能”的女科学家阿达?约纳特（Ada Yonath）、联合发现泛素调节蛋白质水解作用的阿龙?切哈诺沃和阿夫拉姆?赫什科。他们的发现对于生物化学领域的研究有着重大意义，进一步推动了癌症、帕金森病、多发性硬化症、阿兹海默症领域的研究。 在以色列，大约有50%的学术研究基金投入了生命科学领域，位于耶路撒冷的希伯来大学、特拉维夫大学、本-古里安大学、以色列理工大学和魏茨曼科学研究所在生物医药研发方面扮演着重要的角色。谈到本土创新，美国通用电气公司高级副总裁兼首席市场官康贝丝认为：“以色列是最适合商业创新的国度”。以色利的创新一直都被世人高度关注，在医疗、用水、农业和能源方面尤为突出。其本土企业的创新实力也被2013年全球竞争力报告评为全球第二。在医疗体系方面，以色列政府提供全民医保及世界顶尖的初级医疗保健服务。根据2013年彭博社发布的医疗体系效率排名，以色列位居全球第四，前三位分别是新加坡、中国香港和意大利。在创业成本方面，以色利相对美国或欧洲来说都要低得多，而且也是最受天使投资人欢迎的地点。在美国，为开发一个新化合物需要筹资1400万～1500万美金，在以色列只需要400万～500万美金。 产学结合 当然除此之外，还有一些不可忽视的重要因素。首先，学术界和产业界进行紧密合作，形成合力助推研发。以色列生物医药行业的创新如此高效密集很大程度上取决于学术界对产业界高效的技术转移，使得科学创新能够第一时间转化为商业项目。以色列产业界的各个有机组成部分紧密配合，推动信息和创新快速有效地从学术界流向产业界，极大地促进了生物制药行业的创新和生产。在以色列大学和医院中共设立了12个技术转移中心，它们始终联系着科研人员、早期项目和投资人、商业伙伴，对于学术成果的转化发挥着重要的作用。生物技术集群平台进一步推动了学术界和产业界的互动。每一年，以色利技术转移公司要拿出3.6亿美元的版税，以色列学术机构也会转让150多个新技术。正因为这样，每年平均有15家初创企业在这些科研基础上建立起来。 政府支持 此外，政府的支持也至关重要。以色利政府很早就意识到生物技术和制药产业对其经济发展的战略性作用，因此出台了一系列的支持政策。1995年成立了国家生物技术委员会，加快以色列生物技术的发展和推广。2000年，以色列政府又启动了2000～2010生物计划，继续加速行业增长，包括建立一批生物技术孵化区、预种子基金来促进创新，为实验室和相关服务提供支持。政府还为生物制药企业提供研发贷款、税收减免等政策。以色列工贸部首席科学家办公室负责产业创发政策的制定，其对研发项目提供的现金贷款可以达到项目金额的50%，设在重点区域（主要在以色列北部和南部）的初创企业还可能获得60%的贷款。目前，该办公室每年会拿出4亿美金的贷款来支持500个初创企业的1000个项目，其中生命科学项目占三分之一左右。此外，“磁石”计划也是为企业和学术机构研发提供贷款支持的专门计划，旨在促进产业和学术界合作开发新技术，它对企业的研发贷款可达66%，对学术研发贷款可达80%，鼓励着新技术、产品、生产工艺的问世。 资金灵活 资金对于生物制药企业来说尤为重要。生物技术投资风险高，创新研发耗时长，商业许可过程复杂，企业在早期往往需要获得较多的资金支持。目前，独立的初创企业在临床前、临床I期、概念验证、临床II期，一直到临床III期的资金主要来源还是风险投资人。 以色列风险投资产业于八十年代出现，1991～2000年间，其风险投资资产从不到1亿美金增长到30亿美元。虽然近10年该行业有了极大地发展，但还是无法满足生物制药产业的创新及商业转化需要。除本土风投之外，海外风投公司也发挥了很大作用，共同支持临床试验。 IPO也是一种筹资的方式。近年来，已有37家以色列生物制药企业申请IPO，其中大多数都倾向在美国进行IPO。上市公司都会得到风投的大力支持，也会进一步增强投资人的信心。2014年前7个月，就有五家以色列公司发行IPO，包括：烧伤和难愈合伤口护理企业MediWound，传染性疾病和癌症药物生产商VBL Therapeutics，伤口治疗企业Macrocure，非酒精性脂肪变性肝炎药生产企业Galmed，以及罕见病药生产商BioBlast。当然，很多以色列生物制药企业也愿意与跨国公司进行许可合作，进行联合研发、临床试验和投资合作。艾伯维、礼来、拜耳、勃林格殷格翰、葛兰素史克、百时美施贵宝公司、杨森、灵北、默克雪莱、默沙东、诺华、诺和诺德、赛诺菲、辉瑞、罗氏、阿斯利康、Actelion是以色列最为活跃的17家生物制药跨国公司。 结语 以色列因其创新和创造力赢得了全球的关注。以色列企业在细分领域的成绩斐然，不断孕育新的产品和技术。学术和产业的紧密结合、政府的支持、跨国企业的进驻都给该产业注入了发展的动力，使得以色列在ALS、中枢神经疾病、肿瘤、糖尿病等领域不断有所突破，在短短的20年内成为世界医药行业一支不可或缺的力量。其成功经验值得中国医药行业学习和借鉴，只有这样才能抓住市场机遇，实现跨越式增长。

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