X 注册生物链会员

扫描二维码关注生物链
袁钧瑛课题组首次揭示衰老与神经退行性疾病之间的分子关联
来源:学术经纬   发布者:ailsa   日期:2018-08-24   今日/总浏览:11/9199

几十年来,无数科学家奋斗在研究神经退行性疾病的第一线,想要找到背后的生物学机理,为全世界的患者带来治疗的希望。那么多年过去了,人类在这一领域的进展依然不容乐观。目前,针对诸多神经退行性疾病,我们依旧缺乏有效的治疗方案。而对于其中最为常见的阿兹海默病,我们甚至开始怀疑,几十年来的假说是不是错了……

在领域进展缓慢的当下,哈佛医学院袁钧瑛课题组在今日带来了一项重磅研究,有望解释为何衰老会增加神经退行性疾病的风险。这项研究发表在了顶尖学术期刊《细胞》上。

在这项研究中,科学家们将目光投向了两种神经退行性疾病——肌萎缩性侧索硬化症(渐冻人症,ALS)与额颞叶失智症(FTD)。先前人们发现,在患有这两种疾病的患者里头,大约有十分之一会出现相同的基因突变,影响一个叫做TBK1的蛋白质的功能。它与程序性细胞死亡和神经炎症有关,而这些都是神经退行性疾病的标志。

这个蛋白究竟是怎样影响了疾病的发展呢?为了回答这个问题,科学家们在小鼠体内敲除TBK1基因,想要观察其带来的后果。但实验结果一度难以解读:只缺少一条TBK1基因的小鼠和普通小鼠看起来一样正常,而缺少两条TBK1基因的小鼠,则会在出生前死亡。看起来,这条研究方法似乎是一个死胡同。

但研究人员们没有就此停下探索的脚步。他们设计了一个巧妙的实验——过去的研究发现,RIPK1同样在程序性细胞死亡和神经炎症中起到了关键的作用,并与神经退行性疾病有关。这个蛋白会不会和TBK1发生关联呢?果不其然,当RIPK1的活性得到抑制后,哪怕TBK1基因都失去了功能,这些小鼠也能存活,并健康发育。这表明TBK1的功能与RIPK1息息相关,而后续的研究也证实,TBK1在胚胎发育过程中,会抑制RIPK1的活性。

本研究的图示(图片来源:《细胞》)

这一下子让研究人员们想到了另一个能抑制RIPK1的蛋白——TAK1。有趣的是,随着衰老,TAK1的表达量会不断下降。在ALS患者中,这一下降趋势更为明显。研究表明,一旦TBK1与TAK1的活性同时下降,小鼠就会表现出ALS与FTD的典型症状,大脑中的神经元数量也会明显减少。而当RIPK1的活性被抑制后,这些症状能得到逆转。

基于这些发现,科学家们提出了一个模型。他们指出,TBK1与TAK1就好像是RIPK1的双重刹车,抑制这个蛋白的功能。如果一个刹车坏了(比如TBK1发生突变),另一个刹车(TAK1)还能继续起作用。然而,随着年龄增大,TAK1的表达量也会下降。这就好像另一个刹车也发生了松动,最终导致RIPK1活性的失控,带来细胞死亡和神经炎症。这能够解释为什么一些TBK1发生突变的患者直到老年才会发病。

“我们的研究描述了首个将衰老与神经退行联系起来的分子事件。这些洞见非常重要,能帮助我们了解为何衰老个体容易患上神经退行性疾病。”本研究的通讯作者袁钧瑛教授说道。

本研究的通讯作者袁钧瑛教授(图片来源:袁钧瑛教授实验室官方网站)

袁教授同时指出,这一发现对于目前的基础科研来说,也有实际的指导意义。目前,我们的许多疾病模型都没有考虑衰老的影响。今日发表的这篇论文,将让我们从全局思考疾病,带来更好的临床试验,增加我们找到潜在疗法的几率。

我们再次祝贺袁教授的团队能在神经退行性疾病领域做出重要突破,也期待这一发现能顺利转化,为患者早日带来创新疗法。

参考资料:

[1] D Xu et al., (2018) TBK1 Suppresses RIPK1-Driven Apoptosis and Inflammation during Development and in Aging, Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.07.041

[2] Aging Connection - Study identifies molecular link between aging and neurodegeneration, Retrieved August 23, 2018, from https://hms.harvard.edu/news/aging-connection

相关新闻