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上科大科研成果登《自然》杂志 有望为常见于新生儿的遗传眼病治疗提供新思路
来源:东方网   发布者:ailsa   日期:2018-08-23   今日/总浏览:18/6413

原标题:Frizzled4蛋白浮于眼球视网膜表面的艺术展现图,以展示Frizzled4在视网膜血管再生,以及维持血眼屏障完整性方面的重要生物学功能对十个卷曲受体跨膜结构域的了解仍然是空白,而这一结构域正是受体参与激活信号通路和药物针对位点的核心区域

上海科技大学iHuman研究所的科研团队在人体细胞信号转导研究领域再获重大突破,成功解析了首个人源卷曲受体(Frizzled-4)三维精细结构,揭示了卷曲受体在无配体结合情况下特有的“空口袋”结构特征,及其有别于以往解析的GPCR激活机制。该成果今天(23日)凌晨在在国际顶尖学术期刊《Nature》上在线发表。

为眼部治疗绘制“战略图”

“卷曲受体在多种人类疾病种常见,包括直肠癌、乳腺癌等癌症。”上科大生命学院助理教授、论文通讯作者徐菲告诉记者,这次成功解析的首个人源卷曲受体(Frizzled-4)三维精细结构,针对的是眼部视网膜病变等疾病,为相关药物的生产提供了可能性。有了这次成功经验,今后团队进行其他卷曲受体三维结构解析时成功率将更高,也将为抗癌药设计绘制新的“战略图”。

iHuman研究所青年学科研究员,生命科学与技术学院助理教授徐菲

卷曲受体为何会和癌症治疗息息相关?原来,卷曲受体是一类非典型的G蛋白偶联受体(GPCR),包括了Frizzled1―10十个成员。GPCR的作用是细胞间的“信号兵”,负责细胞间的信息交流,进而广泛参与到人体生理或病理状态的调节。卷曲受体也是如此,负责介导细胞中控制发育的基本信号通路,其异常表达调控与多种人类疾病有关,其中就包括癌症、眼部视网膜病变等,因此卷曲受体也是一类新兴的癌症治疗靶点。

“当时选择人源卷曲受体(Frizzled-4)来研究,就是因为这个受体的结构独特性和重要生物学功能,尤其是在眼部视网膜病变等病理过程中的关键作用。”上海科技大学博士后杨仕�说,“我的微信头像是一个漂亮的眼球图案,就是代表了我做的研究”。

拍到卷曲受体(Frizzled-4)的“三维照片”,能为治疗哪些眼部疾病提供帮助?据了解,有一种家族性渗出性玻璃体视网膜病变(FEVR),就常常发生于新生儿身上。由于这种病是遗传性疾病,且早期用肉眼无法发现,病变速度可能非常快。如果错过了治疗时机,可能会致盲,给孩子和家人带来终生遗憾。徐菲告诉记者,过去FEVR是不可逆的,病因也不清楚。现在清楚了卷曲受体(Frizzled-4)的三维精细结构,就为相关药物设计开启了第一步。

Frizzled4蛋白浮于眼球视网膜表面的艺术展现图,以展示Frizzled4在视网膜血管再生,以及维持血眼屏障完整性方面的重要生物学功能

该图由Julie Liu设计并绘制

填补相关领域空白

近年来,新报道的GPCR结构层出不穷,为相关生物学功能研究和药物设计带来了重要的发展。然而对十个卷曲受体跨膜结构域的了解仍然是空白,而这一结构域正是受体参与激活信号通路和药物针对位点的核心区域。

为何相关领域研究如此困难?原来,以往发表的GPCR结构通常都有一个或多个配体分子,用于稳定受体的活跃位点,使得蛋白更加稳定易于结晶。但是,卷曲受体Frizzled-4缺乏这样一个能够用来稳定蛋白的配体分子,要想获得稳定的蛋白和高质量的晶体就非常困难。2017年初,面对三年探索后仍然苦无进展的课题,论文第一作者杨仕�必须作出艰难的抉择:是继续苦战一年可能依然一无所得,还是选择放弃?好在,他最终决定坚持。在不懈的努力、尝试、失败与创新中,他终于在2017年7月看到了接近2埃分辨率的漂亮的晶体衍射图案,之后的结构解析、论文撰写等过程顺利展开。

“我们花了近三年时间反复筛选蛋白的表达载体和结晶条件”,徐菲说,“这一难点恰恰也成为了我们这个研究工作的一个亮点。我们报道的这个卷曲受体结构成为已知的第一个真正意义上空口袋(即结合口袋里没有配体)的受体结构。”原来,研究者发现解析的这个结构中的配体结合口袋是空的,经过一系列分析,证明这个口袋异于典型的GPCR,这也颠覆了传统意义上对GPCR的认识,因此,研究团队提出,针对卷曲受体的药物设计需要寻找新的切入点。Frizzled4以及其他的卷曲受体可能不是通过典型的GPCR激活构象变化来传递信号,其激活机理值得进一步探索。下一步,研究团队也将投入与其他卷曲受体结构的分析,为治疗更多疾病提供可能。

Frizzled4受体结构侧视图以及狭窄的配体结合口袋展示

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