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IND报告:HIV融合抑制剂Fostemsavir离上市还有多远?
来源:新浪   发布者:张小圈   日期:2018-06-11   今日/总浏览:3/4133

【IND简介】


图一 Fostemsavir及Femsavir

Fostemsavir是由BMS(百时美施贵宝)研发的一类小分子抗HIV药物,为Femsavir的前药,2015年3月开始Phase III研究,用于观察在耐药性HIV患者的效能以及安全性,同年6月,Fostemsavir获得了FDA突破性研发的认证。2016年8月完成初步研究,目前此次临床试验还在继续,但未继续招募受试者,Phase III预计在2020年完成。2016年ViiV Healthcare(GSK和Pfizer合资成立的HIV新药研发企业)收购了BMS的抗HIV事业部,包括Fostemsavir,因此目前Fostemsavir由ViiV Healthcare进行后期的开发。

【作用原理】

病毒感染一般分为五个阶段:吸附、融合、脱衣壳、遗传物质复制及表达、组装与释放。Fostemsavir作用于病毒感染的第二个阶段,通过抑制HIV病毒表面包膜蛋白gp120与T细胞表面的CD4受体结合,使得病毒粒子无法入侵到细胞内,进而达到抗病毒的作用。这是一种全新的抗HIV作用机制,由于gp120蛋白在遗传上高度保守,相比其他作用机制,如逆转录酶抑制剂、RNA/DNA聚合酶抑制剂等不易产生耐药性。

【市场情况】

图二 融合抑制剂Maraviroc(马拉维罗)

作用于HIV入侵阶段的上市药物目前有三个,一个是马拉维罗(Maraviroc),由辉瑞开发,属于趋化因子受体拮抗剂,通过抑制CCR5,阻止细胞与gp120相互作用,达到融合抑制效果,2010年该药销售额达到1.24亿美元,预计后期能够达到每年5亿美元。另一个是恩夫韦肽(Enfuvirtide),由罗氏开发,作用于HIV包膜的gp41蛋白,gp41和gp120一样,同为HIV关键跨膜蛋白,该药2010年销售额为8800万美元,但是由于复杂的给药方案,限制了它的市场空间。

值得一提的是,2018年5月6日,FDA批准了Ibalizumab的上市申请,用于治疗多重耐药性HIV感染。它是一种非免疫抑制的单克隆抗体,作用于CD4蛋白(免疫细胞表面糖蛋白,是HIV的主要结合受体),通过静脉注射,14天用药一次。不过,该药需要与其他类型的抗HIV药物联合使用。

目前处于研发阶段的融合抑制剂,如单克隆抗体PRO 140,由Cytodyn Inc公司开发,2015年启动Phase III试验,2018年2月份发布的Phase III数据表现优异,达到了预期的临床试验终点。其他的小分子融合抑制剂,大多数在研发中后期都宣告失败了,如Vicriviroc、Aplaviroc等。

【临床情况】

安全性

Phase II阶段的数据显示,头痛、皮疹以及尿频是Fostemsavir常见的副作用,但多数都较为温和,未观察到严重的副作用。Phase III阶段的试验显示,91%的参与者至少发生一种副反应,约18%的受试者产生中度至重度的副反应,如腹泻、恶心、呕吐、以及虚弱等,21名受试者因副反应退出。

疗效

在一项为期8天,采用5种不同剂量的开放性研究显示,单日剂量600/1200mg的Fostemsavir,或合并100mg利托那韦(Ritonavir),在8天的治疗期内,可实质性的降低血浆中HIV的RNA拷贝数,并显示出良好的耐受性。

【专利情况】

表一 Fostemsavir在中国地区的专利情况

目前,Fostemsavir在中国地区的化合物专利已经获得授权,包含Fostemsavir及Femsavir,预计在2025年到期,制备工艺专利于2015年获得授权,预计2032年过期。

【结 语】

Fostemsavir Phase III阶段的临床试验最近一次更新是在2018年5月8日,目前未进行新的受试者招募,至于其能否成功获得上市资格,预计最晚要等到2020年,由于与其他抗HIV药物的作用机制不同,不太容易产生耐药性问题,相比于多肽类和单克隆抗体类融合抑制,小分子药物具有不可比拟的优势,因而前景值得期待!

参考数据:

1. 临床试验编号:NCT02362503;https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02362503?term=BMS-663068&phase=2&rank=1

2. http://www.hivandhepatitis.com/hiv-aids/hiv-aids-topics/hiv-treatment/3762-hiv-attachment-inhibitor-bms-663068-looks-good-in-early-studies

3. Meanwell N A, Krystal M R, Nowickasans B, et al. Inhibitors of HIV-1 Attachment: The Discovery and Development of Temsavir and its Prodrug Fostemsavir[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 61(1).

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