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分子分型 催生癌症问诊“新语系”
来源:中国科技网   发布者:ailsa   日期:2018-05-22   今日/总浏览:2/1899

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美国癌症基因组图谱研究发现,一些不同器官上的癌症具有很强的分子相似性,而有的癌症虽然发生在同一器官,却拥有完全不同的分子亚型。

“布满黄豆、绿豆大的小结节”“切面呈灰白色,坏死处呈灰黄色”……外观变化、色彩暗淡等因素一直以来被临床医生用作对癌症的判断依据。与此同时,癌症的发生,自然而然地依据癌变部位划分治疗方法,肺癌、胃癌等分属不同的科室进行不同的诊断与治疗。

《细胞》日前刊登美国癌症基因组图谱(TCGA)研究的相关结论却给出了一些不同的声音,他们通过对33种癌症类型、1万多种肿瘤病例进行研究,发现一些不同器官上的癌症具有很强的分子相似性,而有的癌症虽然发生在同一器官,但却拥有完全不同的分子亚型。

随着基因测序水平的提高,人们通过探索“癌变”DNA分子水平的变化,证明“同官异质、异官同质”的现象确实存在。人类对生命认知的深层化,使得之前用表观特征描述癌症的“旧语系”可能由于表达准确度上的不足,面临着分子水平的“新语系”的冲击。“新与旧”的相互影响和对接又会对现存的临床和研究产生怎样的影响呢?

癌症分型依据在与时俱进

“透明细胞乳头状肾细胞癌”“甲状腺滤泡样肾细胞癌”……在2016版世界卫生组织(WHO)肾脏肿瘤分类中,肾脏癌症包括不同的亚型,从名称中可以看出癌症细胞的解剖学外形被用作癌症分型的重要依据。

有资料表示,WHO肿瘤分型标准是公认的肿瘤分型方案,通常以肿瘤主要组织学类型(>50%的组织结构)进行分型诊断,并且针对不同组织器官癌症,如肺癌、肠癌、胃癌等都有对应的分型标准文件。

在传统分型中,也并不是WHO的分型标准“一统天下”。不同的器官也有自己特色的不同分型标准,如胃癌,Lauren分型是在研究中广泛采用的。“Lauren是北欧病理学家,他在1965年提出Lauren分型,依据自身的诊疗经验和研究对好发年龄、好发性别、生长及转移方式等都进行了分型。”上海交通大学医学院附属瑞金医院教授于颖彦表示,这一分型从实践中来,由于易于掌握、不同的医生可重复性高而得到了胃癌研究领域的推崇。

于颖彦曾针对中国的诊断病例进行大样本队列的Lauren分型研究,经过对600多位患者长达5年的随访得出研究结论:以Lauren分型指导临床治疗能够起到评估胃癌预后效果的作用。

“WHO分型方案优于Lauren分型方案的特点是与时俱进。”于颖彦说,WHO会根据病理学发展、免疫病理学和分子病理学研究的最新进展,对已经出台的分类方案进行修订,在近些年的修订中也会出现分子机制上的阐述。

可见,对癌症的分型准确与全面是一方面,容易掌握、不同医生依据标准作出同一判断,将决定该分型是否拥有更大的实践价值。

分子技术产生全新“语系”

“肿瘤分子分型的概念出现于上世纪90年代末美国国立癌症研究所公布的研究项目中。”于颖彦说,它首次提出了要用分子技术为肿瘤分类提供更多的信息。

在信息获取的过程中,科研人员通过基因组学(DNA)、转录组学(RNA)、蛋白质组学、代谢组学等技术对癌症进行不同层次的研究。也就是说,从最深层次的基因突变开始,一层层找出导致癌变的机理,通过所获的“全方位、多层面”信息进行分型。

随着技术的深入和广泛应用,更大范围的、以精准医疗为目标的一揽子计划启动,华大基因执行副总裁朱岩梅介绍,2015年1月美国启动的精准医学计划实际上是瞄准癌症的第二个人类基因组计划,计划中非常强调个人基因组在精准医疗中的作用。

研究工作中涉及到探针的获得、特定分子标记物的获得,突变或缺失片段的确定等工作,也涉及到这些遗传基础物质的变化对RNA、细胞通路等水平产生了哪些影响,同时包括它们与器官、病理学的对应关系。

TCGA是第一个在分子层面上针对广泛类型癌症研究的项目,但并不是唯一一个。

亚洲癌症研究组(ACRG)2015年5月也曾发表过一项大样本的胃癌分子水平研究数据。研究对韩国三星医学中心的胃癌标本进行了基因表达谱、基因变异等分析,对胃癌进行了与基因相关的分类。通过长时间的随访,研究也证明了该分类方式在“怎么治疗才能产生更好的效果”这个医患最关心的问题上具有预示作用。

“中国也启动了相关研究,以医院、医科院等体制内医疗单位为主。”朱岩梅介绍,华大基因与上海、广州等多家科研单位有合作,也与国外医疗机构有合作,互通有无,共同从基因层面加深对肿瘤的研究。

大样本、长时间、高投入是肿瘤分子分型研究的“三座大山”,因此经常采用多研究中心合作的方式共同研究。

2017年5月,美国食品与药物管理局(FDA)首次批准了针对某种特定遗传标记的跨癌种免疫治疗药物:PD-1单抗pembrolizumab和nivolumab,不论患的是肺癌、肾癌还是肠癌、胃癌……这被视为官方认可的分子分型在临床上最直接的应用。

“然而该分子标记并不能包括大部分的癌症病人。”北京大学肿瘤医院副主任医师鲁智豪解释,例如在四期肠癌中,只有5%的患者被纳入该类治疗类型中。

于颖彦掌握的数据也同样说明了“少部分人受益”的问题,“在现行美国国内开展的肿瘤基因靶向治疗中,经过肿瘤基因组测序等分子技术,有30%—50%的病人可找到驱动性的基因突变,但其中只有3%—13%的病人能够找到对应的已上市治疗药物。整体计算,获益者仅不到病人的5%。”

新旧“语系”对话,迫切需要“同传”

传统分型基于影像和病理的阐述,是“看得见、摸得着”的,对于临床医师而言,在实际诊断工作中通过对病患的诊断,即可获得“所见即所得”的信息,用于指导诊疗方案,简便易行。

分子分型却是全新概念,除了打破既有观念中的“意识关”之外,使用中的成本和便利性也是一道必过的“关卡”。“测序技术的价格仍处于高位,难以普及应用。”于颖彦说,“分子分型的高端仪器设备并非普通医疗机构临床检验的常规设备。”

不只硬件“拦路”,“软件”也差强人意。

事实上,3年多以前TCGA就发表过对于胃癌的全新分子分型,并给出用于判断的分子探针。“但并未被胃癌临床治疗广泛采纳。”于颖彦说,“究其原因,是肿瘤基因组检测与临床诊治两个领域缺乏有效的对话,临床医师难以判断分子亚型和自己耳熟能详的临床病理有着怎样的对称关系。”

一边的语言基础是“ABC”,另一边的却是“撇、捺、横”,需要“同传”将不同“语系”对应起来。

“需要介于两者之间的遗传信息解读者、或者遗传信息翻译者。”于颖彦认为,病理学家可以担当这一角色,将分子分型与传统的临床病理学类型对接,在出具病理报告时,既展现基于基因变异的分子分型结果,也呈现组织病理学分型结果。“这样的报告,就好像电影的‘中英字幕’版本,可以方便临床医师选择合适的分子靶向治疗方案。”

此外,分子分型研究本身也存在着尚未构成完整体系的问题。于颖彦认为,新分型体系应该与临床病理学信息紧密结合,既可以反映分子水平变化,又对临床诊断和个性化治疗或预测预后有指导意义。

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