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发现HIV如何两面下注,有望开发出新的疗法
来源:医学论坛网   发布者:张小圈   日期:2018-05-18   今日/总浏览:2/1631

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        当HIV病毒感染细胞时,它需要作出一个决定:它是处于活跃状态并开始增殖,还是处于不活跃状态,潜伏在细胞中。

        HIV从保持活跃状态和休眠状态(或者说潜伏状态)中受益。这种活跃状态允许这种病毒扩散并感染更多细胞,而这种潜伏状态能够允许这种病毒通过长时间潜伏存活下来。尽管处于活跃状态的HIV病毒能够被抗病毒药物杀死,但是处于潜伏状态的HIV病毒等待时机,并在患者停止服用药物时快速地被重新激活。鉴于这种潜伏的病毒无法通过目前的疗法加以治疗,因此它代表着治愈HIV感染的一个主要障碍。

        美国格拉斯通研究所细胞电路中心主任Leor S. Weinberger教授及其研究团队之前就已证实HIV通过利用基因表达的随机波动产生这两种类型的感染。

 

        Weinberger实验室博士后研究员Maike Hansen说,“即使两个细胞在基因上是相同的,其中的一个细胞能够产生大量的蛋白,而另一个细胞能够产生更小数量的蛋白。这些随机的波动,被称作噪声(noise),能够决定着细胞的命运和功能。HIV利用噪音产生活跃的病毒和潜伏的病毒。”

        为了表达基因,HIV使用了一种被称作选择性剪接的机制,这种机制允许这种病毒切割它的基因组片段,并以不同的组合组装它们。通过观察单个细胞随着时间的推移发生的变化,这些研究人员发现HIV劫持一种奇特的剪接方式来调节随机的噪音。这种对噪音的调节决定着这种病毒是否稳定地保持活跃或潜伏。

        Hansen 补充道,“我们发现HIV利用一种特别低效的剪接形式来控制噪音。令人吃惊的是,如果这种机制有效地发挥作用,那么它会产生更少的活跃病毒。尽管一种效率低下的过程看似浪费能源,但是HIV实际上能够更好地控制它作出保持活跃状态的决定。”

        在一项新的研究中,Weinberger团队通过将数学建模、成像和遗传学方法相组合,证实这种类型的选择性剪接发生在转录后。在转录期间,DNA中的遗传信息被复制到被称作RNA的分子中。在此之前,科学家们认为剪接与转录同时发生。这项新的研究代表着转录后剪接(post-transcriptional splicing)的首个功能。相关研究结果于2018年5月10日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“A Post-Transcriptional Feedback Mechanism for Noise Suppression and Fate Stabilization”。

        这项研究证实HIV有目的地保存一种非常低效的过程,而且通过校正它,科学家们可能显著地破坏这种病毒。这些发现可能揭示出用于开发新的HIV治愈策略的之前未被探究的靶标。

        Weinberger说,“这种剪接回路(splicing circuit)可能在治疗上给我们提供一种以不同方式攻击这种病毒的机会。有一段时间以来,有人建议将HIV锁定在潜伏状态并阻止它再次激活,但如何做到这一点仍然是不清楚的。”

        人们如今可能通过利用这种病毒的剪接回路持续地迫使HIV进入潜伏状态,从而实现这种“锁定和阻断”疗法。

        通过揭示出一种新的基本机制,这项研究在生物学中也具有更广泛的意义。低效地剪接可能在10%~20%的基因中发生。因此,一般而言,这种剪接回路可能被用来让基因表达中的随机波动最小化,并且可能解释着如何让其他的生物学决策保持稳定。

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