X 注册生物链会员

扫描二维码关注生物链
专家观点:聚焦造血干细胞移植
来源:科学网   发布者:张小圈   日期:2018-05-17   今日/总浏览:3/5435

干细胞治疗.jpg

编者按:造血干细胞移植(HSCT)是将健康的造血干细胞输注给放、化疗后的患者,以替代患者病态或衰竭的骨髓,使患者造血和免疫系统重建。HSCT由美国Fred Hutchinson癌症研究中心的Thomas教授于20世纪50~70年代逐渐引入临床,经过几十年的发展,现已广泛用于血液疾病。本报特此梳理HSCT预处理、移植方式以及术后反应的专家观点,以飨读者。

造血干细胞移植预处理:增加强度还是合理选择药物?

文/姜尔烈

造血干细胞移植是用于治疗血液系统各种良、恶性疾病的有效方法。预处理是HSCT的开始,关系到移植的成败。

以放疗为基础的预处理

全身放疗(TBI)具有较强的免疫抑制作用和抗肿瘤活性作用,与化疗药物之间没有交叉耐药,能够穿透中枢神经系统及睾丸等由于生理屏障造成的肿瘤细胞庇护所。较高剂量的TBI可以减低复发率,但是剂量过大会增加严重并发症的发生。分次照射可以在减低器官毒性的同时保持抗肿瘤效应,因为正常组织比白血病细胞具有更强的损伤修复功能。

以化疗为基础的预处理

为了避免高剂量TBI的近期及远期毒性,越来越多的医疗结构采用高剂量化疗、马利兰(Bu)为基础的预处理方案。Bu作为预处理方案的组成部分具有与TBI类似的优势,它具有较广谱的抗肿瘤作用,与其他烷化剂之间没有交叉耐药,而且可以透过血脑屏障,对中枢神经系统白血病具有预防和治疗作用。Bu稳态血药浓度与预后具有很强的相关性。口服Bu在不同个体间的稳态血药浓度差异很大,被认为是肝静脉闭塞病重要的高危因素,影响了Bu-Cy方案的疗效,静脉Bu的应用使Bu血药浓度波动带来的毒副反应明显减少。

环磷酰胺(Cy)由于具有很强的免疫抑制活性,但大剂量Cy的应用会带来很多致命毒副作用。氟达拉滨(Flu)具有免疫抑制作用强、髓外毒性小的优点,具有一定的抗肿瘤作用,并且可以抑制烷化剂诱导的DNA损伤的修复,与烷化剂合用可增强后者的抗肿瘤效果。Flu替代Cy可保留免疫抑制作用,同时避免Cy与Bu联用导致的髓外毒性。

马法兰(Mel)具有免疫抑制作用和广谱抗肿瘤效应,是多发性骨髓瘤和淋巴瘤患者预处理方案的主要组成药物。中国医学科学院血液病医院移植中心的临床资料发现,在AML的异基因移植中,Bu+Mel+Flu+Ara-C方案与Bu+Cy+Flu+Ara-C预处理方案相比,复发率更低(4.3% vs 25.0%,P=0.009)。

疾病诊断和状态、有无并发症、患者年龄、排斥风险、复发风险等均影响预处理方案的选择。因病种而异、因人而异的更加个体化的预处理方案选择是本领域研究最终追求的目标。

(作者单位:中国医学科学院血液学研究所)

难治/复发型急性白血病的挽救性移植具临床价值

文/杨婷

急性白血病发生难治/复发的主要原因是白血病细胞对化疗产生耐药性,涉及多方面的机制,预后极差,目前尚无标准的挽救性治疗方案可循。根据国内外研究进展、专家共识和指南推荐,结合患者年龄、体能状况和个人意愿,难治/复发的白血病患者可以考虑纳入临床研究或者接受异基因造血干细胞移植。下面着重介绍造血干细胞移植技术治疗难治/复发的急性白血病的移植方式和预处理方案。

目前用于移植的造血干细胞主要来源于骨髓、外周血和脐带血,已经明确的是去除移植物中的T细胞可减少移植物抗宿主病的发生率与严重程度,但移植排斥率、感染率和复发率均明显增加。对于病情进展恶化较快、亟需快速进行移植的难治/复发患者,非去T的单倍体移植方式是很好的治疗选择。

传统的清髓性预处理方案是以清空骨髓和促进植入为目的,尚不足以彻底清除患者体内高负荷的白血病细胞,移植后复发率高达40%~70%。改良的清肿瘤预处理方案是在传统方案中添加抗肿瘤药物,故亦被称为强化预处理方案,旨在可接受的毒性强度下增强抗肿瘤作用,在移植前进一步清除难治/复发患者体内残留的白血病细胞,以提高移植生存率。

福建省血液病诊疗中心自2013年始,应用由氟达拉滨与阿糖胞苷序贯预处理的FA5-BUCY方案治疗难治/复发病例,2年OS可达61.2%;不同移植类型(全相合、单倍体)和不同白血病负荷(移植时骨髓原始细胞≤20%、>20%)的移植疗效基本相近;其中,移植前经化疗和酪氨酸激酶抑制剂(TKI)未能获缓解的Ph阳性急淋患者,其DFS与缓解病例相近(DFS:16.7% vs 56%,P=0.021),相比于Ph阴性急淋患者有更为显著的移植后GVL效应。

该结果再次肯定了挽救性移植的临床价值,高肿瘤负荷状态的难治/复发患者也并非完全没有治疗机会,同时也发现挽救性移植在临床应用中还面临诸多挑战,需要进一步通过优化治疗策略以提高长期疗效和安全性。

(作者单位:福建医科大学附属协和医院)

原发性PGF与供者DSA相关

文/常英军

异基因造血干细胞移植(Allo-SCT)是治愈恶性血液病的有效、乃至唯一手段,但供者来源缺乏限制了Allo-SCT的广泛临床应用。近年来,北京大学建立了非体外去除T细胞的单倍型相合造血干细胞移植体系(被称为“北京方案”),基本解决了移植排斥问题,但移植后原发植入不良(PGF)的发生率约为6%左右。原发性PGF定义为移植后超过28天,存在完全供者嵌合,无严重移植物抗宿主病和复发,骨髓存在增生减低,并符合以下标准中性粒细胞绝对值≤0.5×109/L、血小板≤20×109/L、血色素≤80g/L。

笔者所在团队的研究证实,原发性PGF不仅与骨髓微环境中内皮祖细胞受损、细胞免疫异常,而且与供者特异性抗人类白细胞抗原(HLA)的抗体(DSA)密切相关。在接受单倍型相合移植(Haplo-SCT)的患者中,HLA抗体的阳性率为20%~25%,女性、怀孕、输血以及诊断为骨髓增生异常综合征是HLA抗体高发生率的危险因素。DSA不仅与Haplo-SCT后原发性移植排斥有关,而且与移植后原发性PGF和持续性血小板减少有关。接受DSA平均荧光强度大于10000的患者移植后非复发死亡显著增加、总体生存率显著降低。

2018年初,欧洲血液和骨髓移植协会制定了Haplo-SCT模式下,DSA检测和处理国际专家共识。尽管包括血浆置换、美罗华、人血免疫球蛋白、硼替佐米等在内措施被用于DSA阳性、无其他供者可替换的病人的治疗,但目前仍无基于循证医学的DSA处理的最佳办法。

笔者的经验是,对于DSA所致的Haplo-SCT后继发性移植排斥患者,血浆置换联合美罗华以及同时回输脐血造血干细胞,使3~4例患者重新获得造血重建;该结果提示血浆置换联合美罗华以及同时回输脐血造血干细胞可能有效用于Haplo-SCT后体液免疫所致的移植排斥、PGF等造血重建不良并发症。

未来关于移植后造血重建不良患者骨髓微环境、细胞免疫和体液免疫异常的深入研究将有助于从发病机制上实现此类并发症的的分层,为造血重建不良的有效治疗提供新契机。

(作者单位:北京大学人民医院)

相关新闻