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Nature重磅:首次发现过敏分子TSLP竟是肿瘤帮凶
来源:新浪   发布者:ailsa   日期:2018-03-21   今日/总浏览:1/1399

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TSLP:从过敏性疾病到癌症

最新一期的《Science Signaling》期刊的封面故事:TSLP可以作为小儿哮喘这类过敏疾病的治疗靶点。

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作为一种新型细胞因子,TSLP通常在肺、皮肤和肠道屏障表面的上皮细胞中表达。先前,来自美国贝纳罗亚研究所(Benaroya Research Institute)的科学家,Steven F.Ziegler的实验室首次表明了TSLP参与启动导致哮喘和其他过敏性疾病发展的炎症级联反应。(阿斯列康和安进合作开发的首个TSLP抗体tezepelumab,又名AMG 157, MEDI9929。二期临床治疗哮喘显示疗效可靠)

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但当研究人员在乳腺和胰腺肿瘤中发现TSLP增高时,便将关注点放在了TSLP在癌症模型中的作用。

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近日,Steven F. Ziegler博士的一项新发现,为阻止乳腺癌肿瘤的生长和扩散打开了一扇大门,并且具有改变“游戏规则”的潜力。

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在这项研究中,Emma L. Kuan和Steven F. Ziegler博士指出了一种名为TSLP (胸腺基质淋巴生成素)的蛋白是如何帮助乳腺癌肿瘤生存和发育的。更重要的是,研究人员表明阻断模型系统中的TSLP可以显著抑制乳腺肿瘤的生长并阻止其肺部转移。该研究发表在最新一期的《Nature Immunology》上。

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对此,Kuan博士表示:“乳腺癌一旦蔓延到身体其他部位就变得特别危险,我们的研究工作表明,阻断TSLP可以防止这种情况发生,并可能挽救全球女性的生命。”

TSLP如何帮助肿瘤生长转移

先前,已有研究人员发现在许多不同类型肿瘤中,TSLP水平的升高,但对于其在肿瘤生物学中的作用并不清楚。Kuan和Ziegler博士通过使用临床前模型,以研究当TSLP不存在时乳腺癌肿瘤发生了什么,并揭开了这个谜团。

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他们的研究表明,当TSLP不存在时,肿瘤的生长和转移能力都显著的降低了。而且与TSLP存在的肿瘤相比,乳腺癌细胞在无TSLP的肿瘤中的死亡率更高。

劫持免疫细胞

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在研究人员确定了TSLP在乳腺癌进展中是至关重要的,他们就开始着手揭示它的工作原理,并成为第一个发现肿瘤将免疫细胞转化为表达TSLP的帮凶的团队。肿瘤通过表达另一个称为IL-1a的因子,将免疫细胞募集到肿瘤并诱导其产生TSLP。而TSLP又能够诱导肿瘤细胞表达另一种称为BCL-2的蛋白质,这种蛋白质可以保护肿瘤免受死亡。因此TSLP对于肿瘤的存活至关重要。

重要的是,研究人员发现在模型中和人乳腺癌患者中,相同的细胞都能够产生TSLP,并且人类乳腺肿瘤细胞也以相同的方式对TSLP产生反应。

Ziegler博士说:“BCL-2就像是一种魔法药水,能够在癌细胞本应该死亡时保持癌细胞的活力,为了制备这种药剂,肿瘤需要来自外部的TSLP。因此它们通过表达IL-1a将免疫细胞募集到肿瘤并诱导其产生TSLP,为其做好后方的补给准备。”

阻止肿瘤生长

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再进一步的体内实验中,Kuan和Ziegler博士使用抗体阻断了TSLP,结果发现:即使乳腺癌肿瘤已经开始生长,这种方法也能阻止其进展。在两周内,肿瘤明显缩小,更多的细胞死亡,并且已经停止向肺部的扩散。表明了抗TSLP治疗可用于人乳腺癌肿瘤患者。

此外,Kuan博士还表示:“阻断TSLP可能不仅仅是阻止乳腺癌肿瘤的生长,还包含TSLP升高的许多其他肿瘤,例如胰腺癌、宫颈癌和多发性骨髓瘤。

相关的临床试验可能很快在癌症患者中开展。而且值得注意的是,目前,阻断TSLP的药物已经在开发,且最初的试验结果表明它对哮喘患者是安全的。

Kuan博士说:“我们目前正在研究一种更好的方法来阻止仅有助于肿瘤生长的TSLP,我们真的很希望这可以成为长期治疗多种肿瘤的可行策略,而不会干扰其他健康细胞的TSLP。”

结语

乳腺癌作为女性发病数和死亡数最多的癌症,据统计:全球女性癌症患者中25%是乳腺癌患者,女性死亡病例中15%死于乳腺癌。其中,我国乳腺癌发病和死亡占全球乳腺癌的12.2%和9.6%。并且发病趋向年轻化发展,虽然严重的人口老龄化趋势使得65岁以下的发病比例降低,但发病数量持续增长。在此,我们期待着后续研究能够顺利进展,为广大乳腺癌患者提供一个新的治疗选择。

参考出处:

https://www.benaroyaresearch.org/news/press-releases/benaroya-research-institute-scientists-uncover-new-strategy-stopping-breast-cancer

doi:10.1038/s41590-018-0066-6

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