近些年来，免疫疗法的成功正在颠覆着整个肿瘤治疗领域，其中最具代表性的一项个性化细胞免疫疗法，CAR-T更是引领了癌症治疗未来的重要方向，成为点燃2018年医药产业和投资圈的一把烈火。

随着全球两款CAR-T细胞产品的接连获批上市，2017年末，CAR-T细胞免疫疗法正式引爆了中国医药圈。截止到目前，南京传奇、银河生物、上海恒润达生、科济生物、博生吉安科、上海明聚生物、优卡迪、艺妙神州以及重庆精准生物等9家公司的CAR-T细胞免疫疗法已经获得了CFDA的临床试验申请受理，这一突破性技术在国内持续多年的研究的商业化路径越来越清晰可见。 

另外，肿瘤界“大红大紫”的明星PD-1抑制剂陆续获批用于治疗非小细胞肺癌、晚期或转移性尿路上皮癌、头颈部鳞状细胞癌、转移性结直肠癌、复发或进展的经典型霍奇金淋巴瘤、晚期胃癌、黑色素瘤等恶性肿瘤，也开启了实体瘤治疗的神药之旅。 

在这个重要的转折点时刻，医麦客诚邀您一起探讨该行业存在的诸多困难与挑战。3月24日于上海华纳风格酒店(国际会议中心)举办的“2018年(第一届)肿瘤免疫治疗技术研讨会”将带给您权威解答！

1大量从业企业如何准备和递交临床申报材料

2017年10月，国家食品药品监督管理总局组织对《药品注册管理办法》进行了修订，起草了《药品注册管理办法(修订稿)》，表示细胞治疗类产品可按药品进行注册上市，根据治疗用生物制品相应类别要求进行申报。

2进入临床试验阶段有没有安全性与有效性的临床评价标准

2017年12月22日，CFDA发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》(试行)并对相关问题进行解读。对细胞治疗产品研发过程中涉及的药学研究、非临床研究和临床研究各个环节都做出详细规定，在确定按照药品申报原则的基础上，也对细胞治疗的独特性给予理解。正式为我国细胞治疗产品作为药品属性的规范化、产业化生产拉开序幕。

3免疫治疗新药是否需要探讨特殊的审评审批制度

长期以来，基于细胞的免疫疗法的监管是被激烈讨论的问题之一。安全性是任何新疗法的基本考虑要素。各国的监管政策不一。与技术研发速度相同，美国的监管政策也走在前列。美国《21世纪治愈法案》从法律层面推动美国未来10年或更长时间内生物医学创新研发、疾病治疗及大健康领域的发展，包括加速细胞疗法、组织疗法、组织工程产品(支架等)以及联合疗法的发展和审批。

随着创新技术的发展，FDA的监管政策也再不断地创新。根据美国药剂师协会报道，FDA官员Scott Gottlieb表示，他们正在努力推动细胞治疗药物和基因药物的审评道路往现代化方向发展。他指出，FDA将专注于与初创公司和小型生物技术的早期科学对话，通常小型企业或个体研究人员使用的是最新的技术平台，有时FDA并未完全理解企业提交的申请以及该如何审评。他表示，“FDA已经收到超过625款基因和治疗产品的新药申请。将来FDA充分利用新科学的能力以及产品审批金标准需要在新平台上实现现代化。 

在我国，细胞治疗及临床转化已经成为“十三五”健康保障发展的重大课题。目前，我国食药监总局药品评审中心正在持续深入推进药品审批制度改革，致力于加强拟作为药品研发的细胞治疗领域的技术审批工作。

2017年12月18日，国家食品药品监督管理总局(CFDA )药品审评中心公布最新拟纳入优先审评程序药品注册申请名单(第25批)，首款CAR-T疗法的临床申请，首个PD-1单抗的上市申请拟被纳入优先审评。

4如何优化技术降低免疫治疗后的肿瘤复发和延长生存期

以CAR-T为例：目前，CAR-T治疗淋巴瘤、白血病等恶性血液肿瘤的优异临床结果，已经相当的令人印象深刻了。但不得不说，这项颠覆性的抗癌疗法仍处于早期发展阶段，而更好地了解CAR-T细胞持续的重要性也是未来研究的一个重点。毕竟，治疗的目的是为恶性肿瘤患者提供持久的、理想的永久性缓解。 

决定CAR-T细胞持久性的因素很多，其中包括患者的预处理情况、细胞体外培养时的培养条件、T细胞耗竭的产生、免疫系统对重组蛋白的免疫反应以及CAR的分子设计也会对T 细胞的增殖和持久性有重大影响。

5如何筛选免疫治疗与其他方式联合治疗的策略

以检查点抑制剂药物为例：近年来，位于肿瘤免疫疗法尖端的检查点抑制剂(PD-1/L1)，着实令很多癌症闻风丧胆。但PD-1抑制剂单药治疗大部分实体瘤的有效率却实在不敢恭维，一直徘徊在20%上下。因此越来越多的研究人员开始为PD-1抑制剂寻找“最佳拍档”，以达到在安全的前提下，大幅提高其抗肿瘤活性的目的，让更多癌症患者能够从中获益。

据不完全统计，目前全球有1100多项以PD-1/PD-L1抑制剂为核心的联合疗法，正在进行临床试验，化疗、放疗、溶瘤病毒、IDO抑制剂、LAG-3抑制剂以及DNA免疫疗法等众多候选药物轮番上阵。

6大规模细胞制备工艺稳定性与成本控制问题

现如今，以CAR-T为代表的细胞治疗的产业链越来越长，越来越完整，也越来越成熟。相关企业除了需要考虑靶点、技术转化、生产、临床研究、细胞的商业化、运输、保险等方面的主题内容，同时还要重点考虑如何降低成本和保证安全性。

 CAR-T作为一种个性化治疗，需要对每个病人进行特定的治疗，因此也造成治疗价格过高和疗效不确定性。因此，如何将CAR-T治疗流程标准化是未来这种疗法是否能够进入临床造福患者的首要任务。由于来自不同的病人，每批T细胞的质量可能参差不齐，其他科学和生产变量(嵌入外来 DNA 所用的载体、生长细胞的技术、以及它们如何运输等等)均会使结果难以预料。 

例如在回输T细胞前，需要对病人进行预处理。如果不预处理的话，免疫系统里面充满免疫细胞，T细胞无法进入免疫系统。预处理的目的是使得免疫系统留出一些空间，然后让T细胞能在里面扩增。目前通常的做法是在CAR-T回输之前做小剂量的化疗预处理，然后再进行回输，CAR-T就会扩增的较好。类似的技术性的问题还有很多，因此如何将整个治疗流程标准化，仍然需要大量的临床研究探索。

虽然诺华和吉利德(Kite)的两款CAR-T细胞产品已获批上市，但高昂的治疗费用却不是普通患者能够承受的；同样，这两家公司在CAR-T研发上做的前期投入之高，也不是每个细胞治疗新兴企业都能在短时间内实现的。但不可否认的是，CAR-T细胞疗法的生产制备又要求极其严谨的GMP条件。针对细胞治疗领域所面临的生产制备成本过高的问题，大多数专家都认为加快自动化生产是降低成本的关键所在。

7如何突破实体瘤治疗的复杂性，例如肿瘤微环境的深入研究

肿瘤免疫治疗近几年进入了一个新的高潮，主要得益于肿瘤微环境调控中特别重要的免疫检查点分子的发现，相应免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单克隆抗体的应用，它改变了人们常规治疗方式和理念。常规治疗的目标是针对肿瘤本身，但肿瘤生活在丰富而复杂的肿瘤微环境当中，如果不阻断肿瘤微环境，直接针对肿瘤本身，则不利于治疗手段的实施，所以免疫治疗就是基于肿瘤微环境而采取的一种方法，它使肿瘤微环境中免疫抑制的情况扭转，打破免疫抑制，恢复免疫攻击的能力。免疫治疗的兴起和成功说明了针对肿瘤微环境的治疗是一个很好的方向及靶点，并且这个靶点通过联合治疗对攻克肿瘤本身是一个重要的方向。

但不同于血液肿瘤，CAR-T细胞疗法在实体肿瘤的应用面临着更为复杂的肿瘤微环境。而很多时候，我们更注重于直接对肿瘤细胞的攻击，对肿瘤细胞赖以生存的微环境的研究相对较少。

8从技术跟随到技术领先，原创性和突破性的免疫治疗技术发展趋势

以CAR-T为代表的细胞免疫疗法作为目前抗癌领域最火爆的概念。数百个临床项目正在全球如火如荼地开展，截止至2017年9月，包括医院、学术机构和民营企业在内，中国已有121个CAR-T临床试验在册，已经成为了全球开展CAR-T临床试验最多的国家。

这其中也不乏多项原创性和突破性的免疫治疗技术。值得一提的是，2018年初，国内CAR-T代表企业优卡迪提交的3个CAR-T产品的4项IND申请中，除了针对脑白治疗产品的技术亮点外，在淋巴瘤、多发性骨髓瘤CAR-T细胞治疗产品的技术设计上也有与众不同的差异化技术设计和亮点。

科济公司拥有原创性候选CAR-T产品十余个，覆盖白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肝癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、脑胶母细胞瘤、食管癌等人体大多数肿瘤，其中肝癌、肺癌、胃癌、胰腺癌的CAR-T产品均为国际首创。

此外，2018年1月9日，上海未名旭珩生物技术有限公司(以下简称未名旭珩生物)用于治疗转移性肾细胞癌的两个新型肿瘤酸性微环境激活CAR-T产品临床试验信息正式公布在clinicaltrials.gov上(NCT03393936)，这也是基于肿瘤酸性微环境激活(CAB)技术平台开发的产品在全球开展的首个人体临床试验，目前该临床正在上海中山医院以及中山医院南院——上海公共卫生临床中心招募患者。

9如何确保细胞冻存和冷链物流的质量稳定性控制

不同于传统的药物，CAR-T疗法作为细胞药物最大的特点是“活”的药物，其功能发挥依赖于细胞的存活率及稳定性。所以其生产流程、包装、以及运输等多个环节都会影响其最终的治疗效果，而这其中冷链运输以及低温存储扮演着不可或缺的角色。

低温物流解决方案(视频来源 cryoport.com)

同时，由于细胞免疫治疗很有可能未来的商业模式为一中心覆盖多区域，因此强大的细胞冷链物流显得极为重要。

10如何解决定价问题和降低细胞治疗的患者的未来风险

美国官方医保机构，联邦医疗照顾和医疗辅助服务中心(Centers for Medicare and Medicaid Services, CMS)，在祝贺首个CAR-T细胞产品kymriah成功上市的同时说到，如kymriah这样的突破性创新药物的出现，加深了我们对如今的医疗支付系统进行现代化革新的信念，来保证患者能够接受到这些天价药物的治疗。

事实上，患者使用kymriah并不是一次付清47. 5万美元。诺华制药将首次创新性的和CMS合作建立一套患者准入系统，来保证患者的治疗不被阻挡在金钱的大门之外。 

具体的细节现在还不得而知，但基本上可以明确的是诺华和CMS将引入“基于疗效”(outcome based)的支付方式。如果患者在注射后一个月内没有看到明显的疗效，也就是83%以外的患者，那么这些患者并不需要支付费用。而对于有效的患者，接下来的47.5万美元也是分次、分期的，根据疗效的进程来付款。 

另外一点很重要的是，在CAR-T热潮的背后，我们也要清醒地意识到这一新兴抗癌神器在应用的时候仍然存在安全方面的考量。该疗法引起的严重细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性可能会危及生命，对这些毒性的处理仍然是医生所面临的巨大挑战，需要专门的监测和及时的治疗。

对此，德克萨斯大学医学博士，休斯敦-安德森癌症中心的临床医生，首次开发了一套作为系统治疗这些毒性的框架指南。Fred Hutch癌症中心的的研究人员基于接受JCAR014(Juno在研的CAR-T细胞产品)治疗的133例癌症患者的病例研究，提出了针对CAR-T细胞疗法所导致的严重副作用管理的新视角。并在两篇论文中公布了最全面的临床数据。另外，韩为东教授最新发文，也总结了CAR-T细胞治疗相关的CRS和神经毒性的生物标志物，以期能够改善CAR-T细胞治疗癌症的安全性。 

聚焦行业热点，剖析免疫治疗新药研发、临床、产业化多个维度的问题，共同推进行业发展。2018年3月24日，数十位国内外知名专家学者、企业研发一线科学家和数百名行业从业者将一起共聚全体肿瘤免疫研究者自己的盛会。为此，本次大会组委会正式向您发出隆重的邀约，期待您和您的小伙伴一起加入吧！