全球肿瘤发病率高，成人类健康第一杀手

　　肿瘤，又称为癌症，是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。

　　肿瘤具有发病率高、隐蔽性强及致死率高等特点，随着全球人口不断增长与老龄化的加剧，癌症已经成为人类健康的第一杀手。《2015 全球癌症统计》数据显示，2012 年全球约有1410 万新发肿瘤患者，有820 万肿瘤患者死亡，其中肺癌发病率为180 万，占癌症发病人数的13%，是癌症中诊断率最高的病种，也是全球男性、发达国家女性癌症死亡率最高的病种。

　　全球范围内，男性肿瘤的发病率和死亡率均高于女性。癌症的发病与性别关系明显，其中男性发病率与致死率最高的当属肺癌，而女性发病率与致死率最高的是乳腺癌。肺癌的发生与人类的生活习惯息息相关，吸烟是诱导肺癌的主要原因，因此有效的控烟能明显降低肺癌的发病率。乳腺癌是女性健康第一杀手，2012 年新增乳腺癌患者167 万，数量仅次于肺癌患者，占整个癌症人数的12%。

　　根据全国肿瘤登记中心发布的《2015 年中国肿瘤登记年报》数据： 2011 年我国新增癌症病例约337 万例，比2010 年增加28 万例——这相当于每分钟就有6个人得癌。其中肺癌发病率和死亡率变化不大，仍居我国发病率死亡率首位。肺癌约占男性癌症发病率的四分之一，居首位；而位居女性癌症发病率第一位的是乳腺癌。

　　抗肿瘤药物市场冠绝全球

　　肿瘤作为人类健康第一杀手，抗肿瘤药物市场自然也是全球第一大药物市场，据IMS 数据显示，2014 年全球用于治疗肿瘤的药物开销为1000 亿美元，远远高于其他疾病的用药开销，预计2020 年将增长至1500 亿美元。2010-2014 年，全球抗肿瘤药物市场复合增长率为6.5%，其中以中国为首的新兴市场复合增长率高达15.5%，美国依然是抗肿瘤药物最大市场，占整个市场近40%份额。2010-2014 年中国抗肿瘤药物市场高速增长，由430 亿元增长至850 亿元，复合增长率为14.6%。

　　从全球抗肿瘤药物市场销售额的结构来看，单克隆抗体和蛋白酶抑制剂类产品主导了抗肿瘤市场，两者占整个抗肿瘤药物市场65%，传统药物由于价格低廉而导致销售额占比较低。国内抗肿瘤药物市场与全球市场相比显得相对保守，在国外市场单抗药物已主导整个市场，而国内市场还是传统药物一统天下，烷化剂类和抗代谢类药物占比超过30%。国内外市场另外一个巨大差异是国内市场植物药占比高，达到19.3%，这也是国内整个药物市场特色之一。

  抗肿瘤药物免疫治疗

　　根据治疗方式对肿瘤细胞或组织是否具有特异性，我们将药物免疫治疗总体分为非特异性和特异性药物免疫治疗两部分。非特异性药物免疫治疗没有特别明确的免疫细胞靶点，是从整体上提高人体免疫力从而达到缓解肿瘤症状的药物，又称免疫调节剂；而特异性药物具有明确的靶点与机制，能通过激活或者抑制明确靶点来实现免疫系统对肿瘤的免疫激活。

　　由于对免疫力的良好调节功能，非特异性免疫药物早就被临床大规模使用，但不是作为肿瘤治疗的主要药物，只能在其他药物治疗或者治疗方法过程辅助使用的辅助用药。排除个例影响，以上非特异性免疫治疗药物都不具备治愈肿瘤的可能，只能起到延缓生命作用；第一个真正意义的免疫治疗药物是由施贵宝于2010 年获批的Ipilimumab，这也是第一个具有明确疗效的特异性免疫治疗药物，首次让医学界看到了治愈肿瘤的希望。

　　细胞因子：抗肿瘤辅助治疗主要手段

　　细胞因子是由免疫细胞及组织细胞分泌的在细胞间发挥相互调控作用的一类小分子可溶性多肽蛋白，通过结合相应受体调节细胞生长分化和效应，调控免疫应答。常见的细胞因子有白细胞介素、集落刺激因子、干扰素和肿瘤坏死因子。

　　细胞因子抗肿瘤的原理主要为以下几点：1）直接杀伤肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长；2）通过激活机体免疫细胞（如NK 细胞、肿瘤特异性细胞、T 细胞等）杀伤肿瘤细胞；3）通过抑制肿瘤细胞的转移，控制肿瘤的发展；4）作为放疗、化疗的辅助手段，维持机体的正常功能。例如TNF-α 和LT可直接杀伤肿瘤细胞，IFN-γ和IL-4可抑制多种肿瘤细胞生长；IL-2、IL-15、IL-1、IFN-γ等可诱导CTL 细胞和NK 细胞杀伤活性；IFN-γ可诱导肿瘤细胞表达MHC I 类和II 类分子，增强机体对肿瘤细胞的免疫应答。

　　多肽类药物成国内主流抗肿瘤辅助用药

　　多肽类抗肿瘤免疫药物主要是指胸腺肽类药物，对人体免疫系统具有明显促进作用。胸腺肽是胸腺产生的一种蛋白质和多肽激素，是一种生物反应调节因子，能促进淋巴细胞成熟，调节和增强人体免疫机制，在临床上具有抗衰老、抗病毒复制、抗肿瘤细胞分化的作用。胸腺肽是混合物，其中包含多种有效成分，目前最为人熟知的是胸腺生成素Ⅱ和胸腺肽α1。胸腺肽系列药物主要有胸腺肽、胸腺五肽及胸腺肽α1（胸腺法新）三种，胸腺肽制剂在我国临床应用已有20 多年的历史，主要成分为健康小牛等动物的胸腺组织提取物。由于各种制剂的生产工艺，标准不同，产品质量及临床疗效也有较大的差异。

　　中药免疫治疗药物—国内抗肿瘤市场特色产品

　　中药是国内药物免疫治疗重要组成部分，通过免疫作用发挥抗肿瘤机制的中成药主要包括参芪扶正注射液、康艾注射液和艾迪注射液，主要作用机制为增强机体免疫功能、抑制肿瘤血管生成和诱导肿瘤细胞凋亡。中药抗肿瘤药物由于成分相对复杂，中药注射剂政策风险相对较大，抗肿瘤效果较弱，只能在抗肿瘤过程中以辅助用药的形式存在，难以成为主流抗肿瘤药物，且市场仅仅局限于国内，打开国际市场难度较大。

　　免疫检查点抑制剂：免疫治疗未来核心所在

　　所谓免疫检查点（immune checkpoint inhibitors），可以简单定义为T 细胞表面抑制其激活并参与免疫反应的信号通路。肿瘤细胞与正常细胞相比具有许多遗传性以及表观遗传性改变，理论上可以提供足够数量的抗原，被免疫系统识别区分，进而引发抗肿瘤免疫反应。但是肿瘤相关的免疫抑制使得肿瘤抗原难以引发有效的抗肿瘤免疫。在有效的抗肿瘤免疫过程中，T 细胞作为核心的执行者，首先被T 细胞受体（T cell receptor，TCR）介导的抗原识别信号激活，同时众多的共刺激信号和共抑制信号精细调节T 细胞反应的强度和质量，这些抑制信号即为免疫检查点。免疫检查点存在的作用是一方面参与维持对自身抗原的免疫耐受，避免自身免疫性疾病，另一方面避免免疫反应的过度激活对组织造成的损伤。肿瘤细胞可以通过免疫检查点，抑制T 细胞激活，从而逃避免疫杀伤。因此，通过不同的策略增强T 细胞的激活对肿瘤免疫治疗具有重要意义，其中针对免疫检查点的阻断是增强T 细胞激活的有效策略之一，也是近些年抗肿瘤药物开发最热门靶点。

  细胞治疗：肿瘤免疫治疗的第二途径

　　过继细胞免疫治疗（Adoptive CellTransfer Therapy，ACT）是指通过对自体免疫细胞进行体外激活和扩增，然后将其重新输回肿瘤患者体内，并辅以合适的生长因子，促使其发挥杀伤杀死肿瘤细胞的功能。目前，过继性免疫治疗已经成为肿瘤免疫治疗的主要方式之一。过继细胞免疫治疗ACT 主要包括非特异性疗法LAK、CIK、DC、NK 和特异性TIL、TCR、CAR。

　　传统非特异性细胞治疗

　　CIK 细胞

　　CIK 细胞（cytokine induced killer，细胞因子诱导的杀伤细胞）是单个核细胞在CD3 单抗和多种细胞因子（包括IFN-γ，IL-2 等)）的作用下培养获得的一群以CD3+CD56+细胞为主要效应细胞的异质细胞群，既具有T 淋巴细胞强大的抗肿瘤活性，又具有NK 细胞的非MHC（主要组织相容性抗原）限制性肿瘤杀伤能力，因此又被称为NK 样T 淋巴细胞（NKT细胞）。

　　DC-CIK 细胞

　　DC-CIK 细胞治疗是指利用树突状细胞(DC 细胞)和细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK细胞)两种细胞联合治疗肿瘤。将DC 和CIK 细胞结合起来，培养双克隆免疫细胞，具备更强大的抗肿瘤特性，能清除体内不同部位的微小残留病灶，防止肿瘤复发与转移。DC-CIK 细胞免疫治疗技术是继手术治疗、放疗、化疗后，被世界认可的第四种治疗癌症的方式，同时也被称为21 世纪有望完全战胜癌症的治疗手段。由于其安全性高、无毒副作用的优点，更是被称为肿瘤学科的“绿色生物疗法”。

　　NK 细胞

　　NK 细胞是自然杀伤性细胞，是人体免疫系统的第一道防线，与机体的抗肿瘤和免疫调节功能密切相关，能广泛识别、迅速溶解、杀伤、摧毁癌细胞，对肿瘤转移和复发的元凶—肿瘤干细胞具有显著的杀伤作用。NK 细胞对肿瘤的天然杀伤活性既不需要预先由抗原致敏，也不需要抗体参与，且无MHC 限制。

　　LAK 细胞

　　LAK 细胞（lymphokine-activated killer cell）即淋巴因子激活的杀伤细胞，是一种外周血淋巴细胞在体外经淋巴因子白介素-2（IL-2）激活3～5 天而扩增为具有广谱抗瘤作用的杀伤细胞。LAK 有广谱抗瘤作用，且LAK 与IL-2 合用比单用IL-2 效果好。

　　特异性细胞治疗

　　相比传统的非特异性细胞治疗，当前市场研究热点是特异性细胞治疗，主要有TCR 与CAR-T 细胞治疗两种。这两种治疗技术均用到基因工程技术，即通过基因工程技术将肿瘤特定抗原的受体导入到T 细胞表面，使得改造后的T 细胞具有识别肿瘤细胞能力。