“结肠中有两类细菌，会促进慢性炎症，增加结肠癌的发生风险”——这是2月初分别发表在《Science》、《Cell Host & Microbe》期刊上两篇文章的最新结论。科学家们深入解析了“特定细菌诱导肿瘤发生”背后的机制，并找到了关键分子。

细菌诱导结肠癌发生的过程（图片来源：Elizabeth Cook）

这两篇文章都是Johns Hopkins Bloomberg-Kimmel研究所Cynthia Sears教授团队的最新成果。他们在遗传性结直肠癌患者结肠组织中发现了两类细菌，并证实它们是推进癌症发生的主要“推手”。

具体而言，两类细菌会侵入结肠的保护性黏液层，并相互“勾结”构建适合微生物生存的环境。这些入侵行为会引发慢性炎症以及DNA损伤。而且，细菌会刺激特定的免疫反应，进一步促进肿瘤的形成。

1Science揭示：两类增加癌症发生风险的细菌

图片来源：Science（DOI: 10.1126/science.aah3648）

通常，大多数细菌无法通过肠道的保护性黏液层。然而，Cynthia Sears团队早期的研究表明，至少一半的结肠癌患者（无遗传倾向）都存在能够入侵结肠粘液的特定细菌。而且，这些细菌会在结肠上皮细胞附近形成粘稠的生物膜（biofilms）。研究人员推测，这些细菌最终会刺激上皮细胞癌变。

大约5%的结肠癌患者由家族性腺瘤息肉病（FAP）引发，这一遗传突变日积月累最终会导致上皮细胞发展成恶性肿瘤。为了研究细菌构建的生物膜与癌症发生之间的关系，Cynthia Sears团队分析了来源于6名FAP患者的结肠组织。结果显示，约70%的患者结肠表面都分布有片状的生物膜。

研究人员利用基因探针鉴定细菌种类，发现生物膜主要由两类细菌构成——脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis ）、大肠杆菌（Escherichia coli）。这一结果让人意外，因为结肠中至少含有500种不同类型的细菌。

随后，研究人员又分析了同样来源于FAP患者的25份组织样本，发现构成生物膜的一种主要细菌是脆弱拟杆菌的一个亚型，称为ETBF，它会分泌一种毒素，引发结肠炎症、促进癌症发生。

同时，大肠杆菌会分泌一种毒素——colibactin（由大肠杆菌基因组中“PKS”基因岛序列编码），它会损伤上皮细胞DNA。

值得注意的是，只有这两类细菌同时存在，才会增加肿瘤发生的风险。这表明，这两种细菌之间有协同作用。

2Cell Host & Microbe：细菌诱导癌症发生的机制

图片来源：Cell Host & Microbe（DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2018.01.007）

2009年，Cynthia Sears团队曾在《Nature Medicine》期刊发表论文揭示，一种独特的免疫反应（产生炎症蛋白IL-17）是ETBF细菌诱导肿瘤形成的关键。这类免疫反应与抗肿瘤免疫反应截然相反，它们会促进肿瘤形成。

为了证明IL-17蛋白对于细菌诱导肿瘤的作用，研究团队敲除了小鼠编码IL-17蛋白的基因，随后将ETBF和大肠杆菌（PKS+E）植入小鼠结肠中。结果显示，与表达IL-17蛋白的小鼠相比，突变型小鼠并没有发生结肠癌。这表明，IL-17蛋白对于细菌诱导肿瘤至关重要。

另外，研究还表明，ETBF负责消化黏液层，促使大肠杆菌能够大量入侵肠道粘膜，致使上皮细胞DNA突变增加，从而增加结肠癌的发生风险。具体反应如下：

首先，毒素会刺激结肠免疫细胞表达IL-17蛋白。这一炎症分子会直接作用于结肠上皮细胞，进一步激活参与炎症的一种蛋白复合物NFkappaB。

随后，NFkappaB会反过来诱导结肠上皮细胞产生相应的信号分子，这些信号分子负责招募更多的免疫细胞聚集于结肠组织。这些免疫细胞参与炎症反应，且促进肿瘤的生长。

这一系列反应最终会增加结肠癌发生的概率。此外，研究人员证实，STAT3蛋白（在炎症、癌症中发挥作用）也是结肠癌发生的必要物质。

图片来源：Cell Host & Microbe

3研究意义

目前，结肠镜检测息肉是结肠癌诊疗的标准。常规的结肠癌筛查被建议10年一次。现在，这些结果提醒：携带有这两类细菌的人应该接受更高频率的癌症筛查。

如果进一步研究表明，生物膜发生于息肉之前，那么未来针对生物膜的检测或者特定细菌的分析，有望成为结肠癌早期筛查的有效手段。这两项研究也为结肠癌防治提供了新的思路，例如改变菌群结构、研制出针对蛋白毒素的药物或者疫苗。