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各国纷纷加码,全球40家创新公司竞逐,国内微生物组产业即将走向应用爆发期【风向2018】
来源:贝壳社   发布者:ailsa   日期:2018-01-31   今日/总浏览:3/1658

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2016年,美国克利夫兰医学中心预言《2017十大医疗创新科技》,其中利用微生物组预防、诊断和治疗疾病领域高居榜首,这表明全球已掀起微生物研究的新热潮且取得瞩目成绩,同时在市场潜力与应用前景方面,微生物组学将焕发无限生机。 

我们知道,所有机体包括人在内都与微生物是共生体,人体身上有超过100万亿的微生物、有大约25000个人类基因,但却有1000多万个细菌基因,血液中有三分之一的分子都来自肠道细菌。 

共生细菌通过参与人体的免疫调节、能量代谢、神经信号传导、感染控制、维生素,氨基酸和膳食营养物合成等,影响我们的健康和身体状况,当微生物组生态失调,就可能导致疾病。

目前文献中有超过3万种科研刊物将微生物与人类健康和各种疾病,包括胃肠,新陈代谢,肝脏,自身免疫,肿瘤,神经和心血管等病种联系起来。全球不少公司也基于大量研究,提出微生物制药、辅助治疗并推出产品,表明微生物作为“人体第二大基因组” 已踏上工业化征程,成为新型治疗药物的丰富来源,为全人类健康带来福祉和希望。 

正由于微生物在疾病治疗、人体健康方面具有重要作用,全球各国纷纷开展微生物组计划。包括欧盟“人类肠道宏基因组计划”(MetaHIT)、美国 “人体微生物组计划”(HMP)等。

中国于2017年底也陆续启动微生物计划。10月12日,由世界微生物数据中心和中国科学院微生物研究所牵头,联合全球12个国家的微生物资源保藏中心,宣布共同发起全球微生物模式菌株基因组和微生物组测序合作计划。该计划将覆盖超过目前已知90%的细菌模式菌株,完成超过1000个微生物组样本测序。

2017年10月26日,微生物组创新创业者协会倡议发起中国肠道宏基因组计划(Chinese Gut Metagenomics Project),以推动我国在人体微生物组领域的发展。

不久,2017年12月20日,中科院牵头启动“中国科学院微生物组计划”,该计划整合中科院下属研究所和北京协和医院14家机构,联手攻关“人体与环境健康的微生物组共性技术研究”。

从上而下的大国计划催生了微生物科学研究的繁荣和大量应用成果的转化。从全球微生物产业格局来看,产业链上游以技术服务公司为主,包括宏基因组测序、微生物检测、鉴定与分析、临床诊断等技术服务,为行业提供产品研发支持;中下游公司以具体应用化场景为主,涉及人体健康的领域有微生物科研、微生物治疗与药物研发、健康管理等。 

贝壳社梳理了全球主要的微生物创新公司(如下表),能明显看到,美国在微生物领域优势明显,技术先进、企业分布密集。各家探索的领域,除了上游服务公司外,应用领域大多集中在新陈代谢、细菌感染、免疫性疾病与炎症方面,包含微生物制药、生物合成的微生物疗法、基因编辑研发抗菌药物、粪菌移植等技术手段,针对的疾病有癌症、炎症、肝病等传染病、妇产疾病、代谢症、中枢神经系统疾病、口腔疾病、肠胃疾病等临床疾病,在健康保健领域,有皮肤美容、抗衰老、肠道健康管理、胃肠疾病早筛等。

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代表性公司介绍

Seres therapeutics,美国临床生物制药公司,以微生物组学疗法治疗全球患者。研发药物治疗由微生物生态失调引发的各种疾病。Seres therapeutics探明健康和生态失调微生物组学间的差异,设计由益生菌组成的生态混合药Ecobiotic®,靶向治疗功能缺陷的微生物组,并重建健康微生物生态。

Seres therapeutic主打药物SER-109,可治疗艰难梭菌感染引起的肠道疾病,公司还研发治疗2型糖尿病等代谢疾病的药物。

Rebiotix,2011年成立,聚焦微生物组治疗疾病,也是菌群移植技术的代表。曾推出区别于抗生素治疗的微生物恢复疗法,通过将活性有益微生物引入患者肠道,帮助患者恢复生态平衡,重获健康。Rebiotix主要在研药物是RBX2660。

锐翌生物微生态事业部总经理蔡顺风博士表示,在微生物组制药领域,其实国外很多公司的产品都进入了临床实验阶段,比如Seres therapeutics的SER-109和Rebiotix公司的RBX2660都进入临床Ⅲ期,虽然两者都治疗复发性艰难梭菌感染,但成分和用药途径有所不同,他期待未来能有更多微生物组新型药物走向市场。

蔡顺风博士还提及了与基因编辑相结合的微生物技术公司Locus Biosciences,能利用细菌的CRISPR-Cas免疫机制研发精准抗菌药物(CRISPR-Cas系统通过创建一小段CRISPR RNA的RNA序列,当RNA序列与入侵者的DNA序列相匹配时,Cas蛋白就能切割外来DNA消灭敌人)。 

Locus Biosciences设计一段新的CRISPR RNA,并配备Cascade / Cas3新系统,通过Cas3不可逆的切割细菌自己的DNA序列,达到细菌自我毁灭的目的。Cas3和Cas9之间的区别在于后者切断DNA双链后还能被细胞自我修复,而Cas3的破坏是不可恢复的,所以具有致命性。 

Locus Biosciences是世界上唯一使用CRISPR-Cas3酶杀死目标病原体的公司,目前正开发应对梭菌和CRE(耐碳青霉烯类肠杆菌)感染的疾病。所研发的抗菌剂,能避免细菌耐药性问题,同时让非目标细菌免受伤害,精准打击致病菌。2017年7月,公司获得腾讯领投的500万美元的可转换债券。

同样利用基因编辑的新锐公司还有法国Eligo Bioscience,成立于2014年,研发新型抗菌药物,先靶向定位目标菌株,再用核酸酶杀死带有特定基因标签的细菌,最后在微生物组内表达具有治疗性特殊蛋白,调节和重构健康微生物生态。Eligo Bioscience技术用于治愈神经变性疾病、炎症性肠病、心血管疾病等细菌相关疾病。

蔡顺风博士对此表示,微生物组技术与基因编辑CRISPR相结合具有很大想象空间,必将成为未来重要趋势之一。

不仅如此,微生物组的基础研究方面也硕果累累。据了解,从2017年底到今年年初,《Science》已经连发三篇肿瘤免疫与微生物组的研究成果,证实肠道微生物的确能影响PD-1免疫疗法疗效,这为免疫治疗肿瘤开启新的大门。“肿瘤治疗这一刚需领域今后必有更细化和深入的发展,该领域突破和成果转化非常值得期待。”

美国Evelo Biosciences是微生物治疗的另一家代表公司,通过开发单克隆微生物来治疗患者。Evelo Biosciences发现特定的单克隆微生物能影响多种免疫调节途径,这些途径都与癌症治疗有关,比如树突状细胞亚型的激活,促炎性巨噬细胞的激活以及T细胞向肿瘤微环境的浸润、诱导T细胞活性、炎性细胞因子抑制等相关机制等。 

Evelo Biosciences成为全球第一家系统性开展肿瘤相关细菌、细菌免疫激活剂研究的生物技术公司,主要瞄准癌症和免疫炎症性疾病——包括银屑病、风湿性关节炎和食物过敏。Evelo Biosciences研发了OncobioticTM 抗癌疗法,能将某微生物群输送到患者体内,激活免疫系统杀死肿瘤细胞。 

对于免疫系统和肠道微生物间的关系,中科院朱宝利教授认为,微生物理论上会影响免疫系统,因为益生菌会刺激人体活动时的免疫状态,一旦免疫抑制剂停止发挥作用,免疫T细胞就会行动,捕获癌细胞。但目前很多研究还停留于现象表面,具体机制不得而知,整个研究刚刚开始,还有待今后深入挖掘。

美股上市公司Ritter Pharmaceuticals核心技术也是是益生元疗法,主攻乳糖不耐症和胃肠病。Ritter Pharmaceuticals的第一种新型微生物组调节剂RP-G28目前正在开发中,用于治疗乳糖不耐症。设计的RP-G28用于刺激结肠中乳糖代谢细菌的生长,从而协助消化乳糖。 外界盛传,RP-G28有可能成为FDA批准的首个治疗乳糖不耐症药物。

Assembly Biosciences是专注临床阶段的生物技术公司,开发两个创新平台,一是推进新型口服制剂治疗乙肝病毒(HBV),二是新型口服活性微生物治疗剂。在HBV研究中,公司开发两种核心蛋白变构修饰物(CpAMs),ABI-H0731和ABI-H2158,能提高HBV患者治愈率,CpAMs在HBV病毒全生命周期的多个关键点中起作用,包括cccDNA建立时期。Assembly Biosciences后期将不断优化CpAMs,进行更多临床研究; 

Synlogic,通过合成生物学为患者提供创新的活体药物,主要对有益细菌进行基因重新编程和改造。早在2016年,Synlogic就研发了一种新型药物,一种含有经过基因工程改造的大肠杆菌的胶囊,能检测人体发生的变化,适时释放药物或诊断物质。

据了解,Synlogic的研发针对罕见遗传代谢疾病,包括尿素循环障碍(UCD)和苯丙酮尿症(PKU)以及炎症性肠病(IBD)、癌症和代谢疾病(如糖尿病和肥胖症)等更普遍的病症。

实际上,通过基因改造或转基因细菌治疗的公司不止Synlogic一家,还有Ernest Pharmaceuticals、GenCirq、Trayer Biotherapeutics、ActoGenix等,他们创造的智慧细菌既是合成生物学产物也是药物。 

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——援引DeepTech深科技

所以总体来看,全球微生物组相关研究与产业化热度不断提升,首先是研究领域每年论文数量持续激增,学术势头迅猛,热度还将继续走高;产业化方面,虽然国外发展如火如荼,但国内产业化却起步较晚,国内微生物组应用才蹒跚而行,主要体现在从2014年起,锐翌生物、量化健康、谱元、微健康基因等创新公司才崭露头角,业务集中分布在微生物组检测、健康管理等方向。国内微生物组药物开发、治疗等方面进展缓慢。

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不完全统计,国内创新公司大都集中于肠道菌群检测和健康管理领域,另外在消费级微生物组检测市场,华大基因、博奥颐和、锐翌生物也都开发相应产品,包括碳云智能近期也推出肠道菌群检测产品,预计2018年肠道菌群市场会更加红火。

对于国外普遍接受的菌群移植(FMT),蔡顺风博士表示,FMT也是重要领域,对某些疾病疗效非常显著,但它是手术需在医院里完成。企业的机会主要是粪菌库、菌群配型等,还有待进一步开发。目前国内的南京医科大学张发明团队做了大量工作,治疗了近千名患者。 

但另一方面,也能看到在微生物制剂领域,暂只有奕景生物一家,尚未其他对手。可见微生物治疗和药物研发是国内弱项与短板,国外企业尤其是美国上市公司的研究方向(微生物疗法与生物制药、细菌基因改造治疗疾病、口服微生物活性制剂、益生菌),值得我们深入研究,其作为产业化先驱,对国内企业有很好的借鉴意义和参考价值,如果国内某企业能在上述赛道率先突破,一定拥有可预见的美好未来。

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