肺癌是发病率和死亡率最快的恶性肿瘤之一，每年约有160万人死于这类癌症。不过，近年来，一些新疗法的诞生正在改善肺癌的治疗。最新发表在Nature杂志上的一篇综述中，来自美国耶鲁大学等机构的科学家们回顾了非小细胞肺癌治疗领域的里程碑进展。

非小细胞肺癌（ non-small cell lung cancer，NSCLC）作为肺癌的“绝大多数”，约占肺癌病例的85%；传统上，是先经手术治疗，随后接受化疗或放疗，抑或两者都有。

图片来源：Nature（DOI:10.1038/nature25183）

综述的第一作者兼共同通讯作者、耶鲁大学医学与药理学教授Roy Herbst博士说：“在过去的20年里，随着分子靶向疗法和近期免疫疗法这两类药物的出现，NSCLC的治疗取得了巨大的进步。”

图片来源：Nature

里程碑一：分子靶向疗法

分子靶向疗法是指攻击具有“驱动癌症发展的突变基因（如EGFR）”的肿瘤细胞。2004年，美国FDA批准了首个用于NSCLC的EGFR抑制剂。现在，约有四分之一的NSCLC患者能够使用各种靶向药物进行治疗。但遗憾的是，患者最终会对这些药物形成耐药性。目前，科学家们仍在积极开发额外的分子靶点。

图片来源：Nature

里程碑二免疫疗法

NSCLC治疗领域的另一里程碑进展发生在2015年。FDA批准了首个用于治疗晚期NSCLC的 “免疫检查点抑制剂”——PD-1抗体Opdivo。这类免疫疗法通过抑制T细胞表面的PD-1蛋白与肿瘤细胞上的伙伴蛋白PD-L1的相互作用，阻断了“阻止机体免疫T细胞攻击肿瘤”的机制。

被批准用于治疗NSCLC的免疫检查点抑制剂

到目前为止，免疫检查点抑制剂约在五分之一的NSCLC患者中有很好的疗效。通常，肿瘤PD-L1水平高的患者是能够获益于这类免疫疗法的“最佳候选人”。

但Herbst教授说：“我们看到，有很多肿瘤并不表达PD-L1，因此，PD-1/PD-L1抑制剂无法对这类肿瘤发挥作用；同时，即便是在PD-L1高表达的肿瘤中，也有很多在肿瘤微环境中没有任何抗癌T细胞，这表明免疫检查点抑制剂也是无效的。因此，现在，我们需要弄清楚，如何让肿瘤变得对这些不同的疗法更加敏感。”

此外，与靶向疗法一样，大多数肿瘤会随着时间的推移对免疫疗法产生耐药性。Herbst建议，针对免疫系统其他部分的新型免疫疗法将对克服这些挑战至关重要。另一个关键方向是，将免疫疗法与化疗、靶向疗法、抑制血管生长的药物或其他形式的癌症治疗联合起来。

他还强调，“我们需要将在靶向疗法中使用到的个体化治疗“延伸”到免疫疗法中：在正确的时间将正确的病人与正确的药物相匹配。”

Current and investigative treatment options for advanced or metastatic NSCLC（图片来源：Nature）

里程碑三液体活检

除了治疗，一些研究也在积极开发能够检测肺癌并追踪其发展的新方法，并取得了重要进展。2016年，FDA批准了首个用于NSCLC的液体活检测试。该测试能够通过对循环在血液中的肿瘤DNA片段进行测序来发现某些类型的EGFR突变。现在，研究者们还在积极探索针对这种循环游离肿瘤DNA的、更先进的测试。

Herbst教授表示：“液体活检对患者来说侵入性更小；此外，一些证据表明，这类技术可能会给出整个身体中疾病情况更真实的写照。”

总结与展望还有很多工作要做

该综述称，通过创新的大型试验，NSCLC的临床研究正在加速进行中。举例来说，一项名为Lung Master Protocol（Lung-MAP）的试验招募了1400多名患者，以测试一组靶向药物候选者在先前接受过治疗的鳞状细胞肺癌（squamous cell lung cancer）患者中作用。Lung-MAP目前正在扩大范围，以测试靶向药物和免疫疗法的联合治疗。

Roy Herbst博士（图片来源：耶鲁大学）

Herbst教授总结道：“总体来说，我们看到NSCLC患者获得了前所未有的好处，但它依然是一种非常‘棘手’的疾病。目前，我们仍然只帮助了30%到35%的患者。因此，我们的研究必须保持新颖和创新。我们还有很多工作要做。”