随着NGS测序技术的进一步发展，多项研究结果证实“无创产前检测单基因病” (以下简称“无创单病”) 技术的可行性[1-2]，但大多数无创单病技术需要依赖于先证者，而在临床上，目前尚无法实现隐性遗传单病的无创产前筛查。华大基因开发了一种对于南方最常见的单基因遗传病-地中海贫血的无创筛查技术，无需先证者即可实现对地中海贫血的无创产前筛查。

早在2013年，华大基因开发了一种借助核心家系单体型连锁分析的无创单病检测方法。利用父亲、母亲、先证者和孕妇的血浆DNA测序数据获得胎儿遗传父母的单体型，进而根据致病位点连锁单体型推测胎儿的基因型。截至目前，华大基因已完成了上百个家系的无创单病检测，涉及中国常见的11种单基因病：枫糖尿病[7]，遗传性耳聋[8]，先天性肾上腺皮质增生[9, 12], 进行性肌营养不良[10]，脊髓性肌萎缩症[11]，苯丙酮尿症[13]，甲型和乙型血友病，α地中海贫血[14]，β地中海贫血[14]和隐性多囊肾，通过此方法获得的胎儿基因型和临床侵入性产前诊断的结果一致率均为100%。并且，此方法不受突变类型影响，不受复杂重复结构限制，准确性非常高，但还是需要借助先证者或其父母的基因型数据构建单体型，成本较高，检测周期较长，限制了其在临床的转化。

为了推动新技术在临床的应用，让更多百姓受益于基因科技的进步，华大基因一直致力于新型无创单病检测技术的研究与探索。地中海贫血 (以下简称“地贫”)，是中国南方地区高发的常染色体隐性遗传病，由于其存在高发变异且新发突变概率较低，因此成为了无创单基因隐性遗传病产前筛查的突破口。

近期，华大基因已完成开发了一种基于大数据的无创地贫检测技术，无需先证者样品，即可对地贫常见突变类型进行无创检测。该技术通过前期华大团队研究的2万例地贫的数据，构建了中国人群的地贫单体型，利用孕妇及其丈夫的地贫基因型信息推测父母单体型，结合孕妇血浆测序数据进一步推测胎儿的单体型，实现地贫常见突变类型的无创检测。

中国人群地贫突变频谱[15]

案例解读

王某，女，29岁；陈某，男，32岁。夫妻双方地贫基因都检出α地贫的SEA杂合缺失，有25%的概率生育重度α地贫患儿。王某在孕22周时进行羊水穿刺产前诊断，同时夫妇双方抽取5mL外周血送检华大基因进行科研盲测，无创检测结果和产前诊断的结果一致表明胎儿基因型均是--SEA/--SEA，产前诊断为巴氏水肿胎儿。经医院与孕妇充分知情同意及遗传咨询后，孕妇自愿选择终止妊娠。

无创判断胎儿遗传父母的单体型

何某，32岁，女，β地贫基因检出CD17杂合携带；陈某，男，何某的丈夫，36岁，β地贫基因检出CD41-42杂合携带，有25%的概率生育重度β地贫患儿，何某在孕21周时进行羊水穿刺产前诊断，同时夫妇双方抽取5mL外周血送检华大基因进行科研盲测，无创检测结果和产前诊断的结果一致表明胎儿基因型均是CD17 /CD41-42，产前诊断是重度β地贫患儿。经医院与孕妇充分知情同意及遗传咨询后，孕妇自愿选择终止妊娠。

该研究与广州市妇女儿童医疗中心廖灿教授及其团队共同合作，目前已完成十余例样本小试，与羊水穿刺诊断一致率均为100%。后续，我们将继续共同努力在更大人群及更多样本类型中验证新方法的灵敏度和特异性，以推动新技术的进一步临床转化。