细胞作为构成生物体的基本单位，每一个都拥有自己的生物钟。但是，对于肿瘤细胞而言，其昼夜节律却有所改变。近日，《Nature Cell Biology》期刊在线发表了一篇文章，第一次揭示癌细胞改变昼夜节律、促进扩增的机制。

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通常，细胞会依据自然的“昼夜交替”周期调节蛋白的表达，从而建立自己的生物钟，并以此控制新陈代谢。但是，已有研究表明，肿瘤细胞内的昼夜节律不同于正常细胞。

考虑到蛋白质表达与细胞昼夜节律密切相关，来自于南卡罗莱纳医科大学Hollings癌症中心的J. Alan Diehl团队提出新的假设：错误折叠的蛋白质可能会改变癌细胞的昼夜节律。

1何为“未折叠蛋白反应”？

内质网是负责蛋白质折叠的重要场所，一旦负担过重，会出现蛋白质不折叠或者错误折叠的情况。对于这一异常，细胞会激活未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）以此减缓新蛋白的合成，提高内质网折叠蛋白的能力，加快错误折叠或未折叠蛋白的降解。这一应激信号通路，有利于细胞维持稳态、阻止凋亡。

癌细胞很擅长利用UPR反应，以此提高自己的扩增能力。但是癌细胞如何运用UPR机制影响昼夜节律？这一点并不清晰。

2UPR会改变癌细胞的生物钟

为了验证推测，研究团队利用化学物质激活癌细胞的UPR机制。结果发现，一旦被激活，UPR会改变一关键蛋白Bmal1的表达量。

Bmal1是一种转录因子，会伴随昼夜交替上调或下调表达量，从而调控昼夜节律下游基因的有序表达。具体而言，在黑暗中，Bmal1表达量会达到最高峰。但是，一旦UPR机制被激活，Bmal1会一直保持低水平，从而导致昼夜节律相关基因表达改变。

研究人员发现，UPR反应就像一个“中间联络人”，在自然的昼夜周期和细胞生物钟之间行使职责。一旦UPR被激活，昼夜节律蛋白Bmal1水平会持续下降，从而改变细胞生物钟。

Hollings Cancer Center researchers Dr. Yiwen Bu and Dr. J. Alan Diehl explore how cancer overrides the circadian clock to survive. Credit: Hollings Cancer Center

3这一改变对于癌症发展意味着什么？

研究团队发现，乳腺癌、胃癌、肺癌患者的Bmal1蛋白水平越高，存活时间越长。

而且，对于MYC基因驱动的癌症，UPR机制会导致Bmal1蛋白下降，促进肿瘤生长。这类癌细胞会失去正常的昼夜节律。相反，一旦Bmal1蛋白高表达，它会取代UPR机制，允许昼夜节律相关基因正常表达，从而遏制肿瘤生长。

这一研究第一次证实，癌细胞会通过抑制Bmal1蛋白合成，扰乱昼夜节律。一旦Bmal1蛋白被抑制，癌细胞的存活期会延长。“这一结果提醒我们，医生需要考虑治疗时间。例如在某一时刻服用药物，更有利提高靶向效果，降低对正常细胞的影响。” 文章一作Yiwen Bu表示道。