科学家们想要知道体细胞（非遗传性）突变是否在衰老和大脑变性（brain degeneration）中发挥着作用，但是直到最近还没有好的技术来测试这种想法。在一项新的研究中，来自美国波士顿儿童医院和哈佛医学院的研究人员对单个神经元进行全基因组测序，发现随着我们的年龄增加大脑中的突变逐渐积累的有力证据。他们也发现在患上遗传性早老性疾病（导致早期大脑变性）的人中，突变积累的速度更快。相关研究结果于2017年12月7日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Aging and neurodegeneration are associated with increased mutations in single human neurons”。论文第一作者为Michael A. Lodato、Rachel E. Rodin、Craig L. Bohrson、Michael E. Coulter、Alison R. Barton和Minseok Kwon。

图片来自MA Lodato et al., Science Dec. 7, 2017, doi:10.1101/221960。

论文共同通信作者、波士顿儿童医院遗传学与基因组学系主任Christopher A. Walsh博士说，“针对DNA突变是否能够在神经元（通常不会分裂）中积累，以及随着我们变老，它们是否导致大脑经历的功能丧失，这是一个存在已久的问题。在此之前解答这个问题是不可能的，这是因为我们不能够对单个细胞的基因组进行测序，而且积累的每个突变对每个细胞都是独特的。”

逐个地测试神经元

这些研究人员对从美国国家卫生研究院神经生物库（NIH NeuroBioBank）的尸检样本中获得的162个神经元的DNA进行了测试。它们来自15名不同年龄（4个月大至82岁）的神经系统正常的人，9名患有两种加速衰老的早发性神经退行性疾病---科凯恩综合征（Cockayne syndrome）和着色性干皮症（xeroderma pigmentosum）---之一的人。

通过使用最新的实验技术和数据分析技术，这些研究人员能够检测每个神经元遗传密码中的小到单个碱基的变化。每个细胞通过产生大量的DNA拷贝来扩增它的基因组，随后人们才能确定它的DNA序列，而且必须分析大量的数据。

论文共同通信作者、哈佛医学院生物医学信息学系研究员Peter J. Park博士说，“鉴于在单细胞实验中出现很多实验性假象，一种能够区分真实突变和实验噪声的新型计算方法对这个研究项目的成功至关重要。”

这些接受测试的神经元来自与年龄相关性认知衰退有关的两个大脑区域：前额叶皮层（人类大脑中最为高度发育的一部分）和海马体齿状回（阿尔茨海默病等年龄相关退行性疾病中的病灶位点）。

在来自神经系统正常的人的神经元中，这两个大脑区域中的基因突变数量随着年龄的增加而增加。不过，在齿状回中的突变以更高的速度进行积累。这些研究人员认为这可能是因为这些神经元具有分裂的能力，不同于前额叶皮层中不能分裂的神经元。

在来自科凯恩综合征和着色性干皮症患者的神经元中，前额叶皮层中的突变随着时间的推移而增加---比正常速率高出两倍以上。此外，在来自无锡药明康德NextCODE公司的合作者的帮助下，这些研究人员发现了这些神经元以最高的速度积累着最多突变的基因组区域。

衰老的基因组

这些研究人员创造了术语genosenium---将基因组（genome）和衰老/老年（senescence/senility）的概念结合起来---来表达突变逐渐地不同避免地积累导致大脑衰老的想法。

这些突变本身分为三类。Lodato说，“我们能够获得我们发现的所有突变，并利用数学技术将它们划分为不同类型的DNA变化。”

一类“时钟般准确的”突变严格地与衰老相关，像时钟发条那样在这两个大脑区域中积累着，与疾病状态无关。另一种突变类型与年龄无关，除了在齿状回中，分裂神经元（dividing neuron）中的突变数量确实随着时间的推移而增加。

与癌症相伴随吗？

第三种类型的突变与DNA氧化性损伤和DNA修复缺陷相关；它们随着年龄的增加而增加，而且在科凯恩综合征和着色性干皮症患者的神经元中较高数量地存在着，但是在正常的神经元中存在的数量要少得多。

Walsh俏皮地说道，“这个最后的发现让我确信我需要更多的抗氧化剂。总体而言，它提出一个问题：神经退行性疾病是否像癌症那样，最终与DNA突变相关联。”

这些研究人员如今将他们的目光转向其他的神经退行性疾病。Walsh说，“我们使用的技术能够应用于任何一种大脑退行性疾病。”

原始出处：Michael A. Lodato, Rachel E. Rodin, Craig L. Bohrson et al. Aging and neurodegeneration are associated with increased mutations in single human neurons. Science, Published online:07 Dec 2017,doi:10.1126/science.aao4426