急性骨髓性白血病（AML）是一种侵袭性的血癌，会影响所有年龄段的人，通常需要数月的强化化疗和长时间的住院。它的形成过程是骨髓中的异常细胞将健康的细胞挤出，进而导致危及生命的感染和出血。几十年来，主流的AML治疗方法一直保持不变，但是每三名患者中只有不到一人能够在这种癌症中存活下来。

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为了鉴定出治疗AML的潜在新方法，来自英国韦尔科姆基金会桑格研究所、剑桥大学格登研究所等研究机构的研究人员在一项新的研究中，利用CRISPR-Cas9基因编辑技术筛选AML细胞的弱点。他们构建出携带着在人AML细胞中可能需要加以靶向的基因发生突变的小鼠白血病细胞，并且系统性地测试每个基因，以便发现哪些基因是AML细胞存活所必需的。

这些研究人员最终筛选到46个潜在的候选基因，它们中的多数产生能够修饰RNA的蛋白。在这些基因当中，METTL3是具有最强影响的基因之一。他们发现尽管METTL3是AML细胞存活所必需的，但是它并不是健康的血细胞所必需的，这就使得它成为一种不错的潜在药物靶标。相关研究结构于2017年11月27日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Promoter-bound METTL3 maintains myeloid leukaemia by m6A-dependent translation control”。

剑桥大学格登研究所的Tony Kouzarides教授说，“治疗AML的新方法是迫切需要的，而且我们一直在寻找可能成为不错的药物靶标的基因。我们鉴定出甲基转移酶METTL3是一种抵抗AML的高度可行的靶标。我们的研究将促使人们努力开发出通过特异性地抑制METTL3来治疗AML的药物。”

为了让蛋白在细胞中产生，DNA先经转录产生信使RNA（mRNA），随后mRNA经翻译产生细胞所需的蛋白。然而对mRNA进行修饰能够控制蛋白是否会产生。这就是最近发现的一种基因调节方式：RNA编辑。

在发现METTL3是一种潜在的药物靶标之后，这些研究人员研究了它的作用机制。他们发现METTL3蛋白结合到126个不同的基因（包括AML细胞存活所必需的几个基因）的启动子上。随后，当mRNA产生时，METTL3蛋白将甲基基团添加到这些mRNA的中间部分，这种现象是之前没有观察到的。

这些研究人员发现这些位于中间部分的甲基增加这些mRNA翻译为蛋白的能力。他们随后证实当METTL3受到抑制时，没有甲基添加到mRNA上，因而这就会阻止AML细胞产生它们必需的蛋白，这样它们就开始死掉。

论文共同第一作者Konstantinos Tzelepis博士说，“这项研究揭示了AML中的一种全新的基因调节机制，该机制通过RNA修饰运行着。我们发现抑制METTL3的甲基转移酶活性会阻止这种白血病所需的一整套蛋白表达。这种机制表明抑制甲基化的药物可能有效地抵抗AML，而且并不影响正常的细胞。”

韦尔科姆基金会桑格研究所的George Vassiliou博士说，“AML是一种可怕的疾病，影响着世界各地的人群，然而我们的治疗方法几十年来变化不大，而且大部分患者的治疗结果仍然比较差。我们认为我们必须具有不同的想法，并且寻找新的方法来治疗这种疾病。令人兴奋的是，我们在METTL3中发现了一种新的药物靶标。我们希望这一发现将导致人们开发出更有效的疗法，从而改善AML患者的存活和生活质量。”

原始出处：Isaia Barbieri, Konstantinos Tzelepis, Luca Pandolfini et al. Promoter-bound METTL3 maintains myeloid leukaemia by m6A-dependent translation control. Nature, Published online: 27 November 2017, doi:10.1038/nature24678