最近，在一项刊登在国际科学杂志Nature Communications的研究成果中，科学家们发现了在急性髓性白血病中两个蛋白之间的连接如何使肿瘤细胞对化疗产生抵抗，并表示对这一连接进行干扰能使癌细胞更容易受到化疗的攻击。这项由圣犹大儿童研究医院药物科学系John Schuetz博士领导的研究，将有助于开发为急性髓性白血病，结肠癌、乳腺癌和成神经管细胞瘤患者增强化疗疗效的药物。

John Schuetz博士（左）和第一作者Aaron Pitre博士筛选了数千种化合物来鉴定那些可能干扰ABCC4-MPP1连接的物质。这种干扰使细胞对AML治疗中使用的药物更加敏感。（来源：St. Jude Children's Research Hospital）

急性髓性白血病新疗法的开发至关重要，因为这类白血病在成年人和儿童中的5年总体生存率仅为27%。之前有其他科学家发现，在急性髓性白血病侵袭性病例中，一个叫ABCC4的蛋白含量大幅增加。基于这一研究，Schuetz和他的同事试图寻找其它可能与ABCC4相互作用并使其发挥作用的蛋白。他们对数百个备选蛋白进行搜索之后发现，一个叫MPP1的蛋白也在急性髓性白血病中大量增加了。

研究者们表示，这两个蛋白相互连接，并且这一连接使细胞呈现出高度增殖的白血病细胞的特征。在实验中研究者们从遗传学上改造血液祖细胞，使其拥有高水平的MPP1和ABCC4.研究者将这些细胞放在培养基上生长，然后转移或再接种到新的培养基上，来观察细胞是否能够继续生长。这样的自我更新便是白血病细胞的特征。研究者们发现，只有细胞同时具有高水平的ABCC4 和 MPP1时才能连续生长。

"很显然，如果你把正常的祖细胞再接种，你只能成功一次或两次，" Schuetz说。"但是，令我们非常惊讶的是，过表达MPP1--类似于在白血病中所见的那样--会使祖细胞自我更新，可以一次又一次地再接种，不断形成新的集落。"

这项实验也揭示，这两个蛋白是在细胞膜上发挥作用的，它们在那里能使癌细胞避开化疗药物。

"当我们破坏它们的互作时，ABCC4便脱离了细胞膜，且细胞变得对白血病药物更加敏感，而这些药物原本会被ABCC4赶出细胞。" Schuetz说。

通过对几千个化合物的检索，研究者们鉴定出了那些可以破坏ABCC4-MPP1连接的分子。一个叫抗霉素A的分子在急性髓性白血病细胞系和患者的细胞中都完全逆转了抗药性。抗霉素A毒性太强，在化疗中无法使用，但对该物质的鉴定应该帮助科学家寻找其他毒性较低的药物来干扰ABCC4-MPP1互作。

该发现也可以使临床医生鉴定出具有高水平ABCC4和 MPP1的患者。干扰ABCC4-MPP1互作的药物能放大化疗的疗效，从而使或将使这些患者受益，Schuetz说。同样，他表示在其它癌症包括乳腺癌、结肠癌和成神经管细胞瘤中也表现出高水平的ABCC4和MPP1.这些癌症的化疗疗效也将被干扰ABCC4-MPP1互作的药物增强。

原始出处：Aaron Pitre et al. An unexpected protein interaction promotes drug resistance in leukemia, Nature Communications (2017). DOI: 10.1038/s41467-017-01678-y