1977年，应该称得上是基因测序技术的元年。在这一年，Sanger发明双脱氧链终止法，即Sanger测序法；Maxam和Gilbert发明化学降解测序技术，即Maxam-Gilbert化学降解测序法。40年来，基因测序领域已经发生了天翻地覆的变化，新技术、新平台以及新需求层出不穷。那么接下来呢，基因测序将走向哪里？

首先，我们先简单回顾一下，基因测序的过去。到1985年，几乎所有的DNA测序都采用Sanger测序法。在Sanger测序法中，反应物用放射性同位素核苷酸进行标记，在丙烯酰胺凝胶板上进行分离后，用放射自显影法进行检测。到2000年，四色荧光法(Four-colour-fluorescence method)成了基因测序的主流技术，在四色荧光法中，反应物用链终止核苷酸类似物进行标记，借助毛细管电泳进行分离，通过一种荧光染料进行检测，如图1所示。到2010年，基因测序则朝着多元化的方向迅速扩张。如今，基因测序已经由目的来驱动，比如，在肿瘤和遗传医学的应用上，测量人类基因组上的每一个突变基因的碱基序列，准确和全面成为必须的要求；而在物种鉴别上，只需检出特定的基因，时间和效率成为了首要的考虑要素。

图1 DNA荧光显色图谱

海 量 需 求

基因测序技术的进步打开了海量需求的闸门。眼下，测序技术正从精尖实验室的“深宅大院”飞向寻常百姓家。一个显著变化的指标便是测序的价格，从2000年的数亿美元降到2015年的1500美元左右，真可谓“一路狂跌”，如图2所示。但是可以肯定的是，测序的价格还会进一步下降，达到寻常百姓能够承受的区间。

图2 基因测序价格大幅下降

测序技术更好、更快、更便宜的趋势无可阻挡，这大大满足了遗传学家、医药工作者、考古学家以及相关研究者们的需求。基因序列包含了太多生命的“奥秘”，研究者们已经不满足于个体的DNA序列，他们希望得到族群的DNA序列、不同组织单个细胞在各种状态下的基因状态、mRNA序列等。同时，考古学家希望通过基因测序追溯人类起源；生态学家、微生物学家则希望得到所有物种的遗传信息。

显然，激增的需求诞生了海量的基因信息数据，当前面临的瓶颈之一便是这些数据的筛选与解读。计算机科学以及大数据技术的日趋成熟，尤其是图文识别技术的提高，预计不久的将来，基因组序列将会与生物学功能建立对应关系。

多 元 化 应 用

基因测序的普及将会极大地改变医药行业的样貌。比如，在孕妇的产前筛查中，有一个项目就是针对21号染色体的数目，通过采集孕妇外周血中的少量的胎儿游离细胞来进行检测，如果出现3条21号染色体这一异常状况，将会导致唐氏综合征(Down’s syndrome)的出现。目前，全球范围内每年有400-600万孕妇参加这一项目，据预测，十年后这一数字将超过1500万。未来在基础应用上，要求基因测序做到无创、高灵敏度以及便捷操作。

在肿瘤领域，近年来大量的资本流入液体活检(liquid biopsies)技术的开发。液体活检，是利用高速测序仪来测定人体血液中漂浮的DNA片段。当一个人的体内有外源的DNA时，比如婴儿、肿瘤或移植器官，这种检测就能提供信息。它有望将费时耗力的肿瘤检查变为日常筛查，随着肿瘤靶向治疗的进步，液体活检技术可以尽可能早地给出治疗方案的建议。

除了应用于临床，基因测序设备也能够为流行病学家们所用。在野外对空气、水源、食物、动物以及微生物进行基因测序，这能够收集大量的野生生物的样本，以便鉴定出那些能够在人际间传播并引发疾病的病毒。与此同时，公共卫生专家希望对城市污水中的微生物进行全部测序，以快速判断疫情；海洋生物学家希望借助系统性的元基因组研究(systematic metagenomic studies)来监测海洋的健康状态。

除此以外，DNA测序技术在刑侦、个人健康管理等方面也会有诸多的应用。

道 阻 且 长

40多年来，将细胞分子数据应用于实际的最大障碍是信息缺乏，但基因测序技术的成熟正改变这一局面，目前最大的问题已经转移到如何获得元数据(meta-informational one)。

就拿基因组数据的临床应用来说，为了不同的临床目的，我们可以快速对获得的体液进行基因测序。但是只有将数百万人多年医疗史的海量信息有机整合起来，才能构建出元信息。元信息有助于我们确定何时忽略这些数据以及何时采取行动。这就要求建立一个庞大的“信息共享”机构，把分子和临床数据叠加到数百万人的微生物基因组序列上。目前正在进行这些努力的机构包括英国The UK Biobank resource 和The US All of Us Research Program。

基因测序技术的不断进步，应用范围的不断普及，其带来惊喜是必然的。事实上，可能几十年后，目前世界上大部分存储于硬盘或云端的数据，将存储在DNA分子内，也许以后DNA测序的主要驱动力将由目前的对生命与健康的“解密”，转换为对海量数据的存储需求。

基因检测技术在医学领域的应用前景毋庸置疑，但在保健领域针对消费者的基因检测却备受质疑。

近日，有关直销基因测试的话题再次引起了热议。拥有 11.4 万粉丝的全美最著名的心脏病专家 Eric Topol 在推特上称此类产品一文不值，只是一团假数据的集合。而脱口秀演员 Stephen Colbert 也在深夜秀里将该行业作为笑柄来讲，说它就是“一团狗屎”。

在这之中，首当其冲的公司就是 Helix——基因测序巨头 Illumina 旗下一家备受瞩目的衍生公司。Helix 创建了首个线上 DNA 测试商店，任何人可以购买并在提供唾液样本后，获得深入的基因解析。不过，有人在花费了 1900 美元（折合约 12500 人民币）之后宣称只是得到了一堆不具备科学性和任何说服力的数据，其价值仅等于 0。

实际上，问题并不在于那些判断祖先起源或者是否携带β-地中海贫血基因的测试，真正招来批评声音的是，Helix.com 网页看起来就像 DNA 版的 Sharper Image（美国一个专营新潮、前卫产品的商店）。只不过，消费者在Helix上可以买到的并不是空气净化器、培根烤箱等电器，他们顶多可以花 149 美元购买一条印有个人基因、DNA 节食应用或甚至是根据基因提供的饮酒建议等图案的私人订制围巾。

对此进行激烈批评的 Eric Topol 实际上是一名颇具影响力的心脏病医生，同时也是加州斯克里普斯研究所的遗传学家。对他而言，这些产品大多都相当于“伪科学”。“数据没有根据，完完全全的所言无物”。他表示，一名用户可能会花费 1900 美元购买 17 项应用服务，但根本了解不到任何有价值的信息。

今年早些时候，美国食品药品管理局曾下发通知，放松部分对消费者直销基因报告的禁令。随后基因测试产品数目迅速增长，其中既包括非常合理的，也不乏完全胡诌的。

除 Helix 外，也有许多其他公司在销售 DNA 测试。其中一家经常在电视上做广告的Soccer Genomics，曾声称能够得到“用于指导运动员职业发展的个性化报告”。另一家名为 Orig3n 的公司，正在出售标价 99 美元的、声称能够预测你的孩子的语言学习能力产品，上个月，这家公司在收到州立监管部门指控后，不得不取消了赠送给巴尔迪摩乌鸦队基因测试的计划。

然而，真正让 Topol 感到担忧的是，基因测试领域中泛滥的误区、误差及隐私侵犯。“这就像一个丛林一样，已经证实和未证实结论的混杂在一起，在我看来这非常不可靠。但这一切消费者怎么会知道呢？”

引发热议

2016 年，《麻省理工科技评论》将 Helix 创建的 DNA 应用商店评为年度十大科技突破，其巨大创新在于一种全新的商业模式——Helix 将基因测序工作集中在一个实验室，每次成本非常平价，仅为 80 美元，使产品开发者们能够专注于开发出售给顾客们的服务。

实际上，Helix 的运营与苹果公司的应用商店非常类似——收取 40% 的应用费用（大约在 100 美金左右），而其余 60% 则将属于开发者们。目前，该网站拥有 26 个可用应用，而公司预计未来一年内此数目增长到 75 个。不过，公司拒绝透露目前的盈利状况。

为了应对危机，Helix 联合创始人 Justin Kao 认为，他们无需对消费者抱有“家长式”的态度，替消费者决定什么信息是应该花钱购买的。“人们应该具有选择他们需要如何与服务产品交互、如何体验 DNA 方向的自我洞察以及决定什么对他们而言具有价值的能力。”

Justin Kao 称，Helix 具有一套对基因测试背后科学性进行检测的具体程序，并且未通过的服务应用不在少数。同时，Helix 拥有一个由六名科学顾问组成的陪审小组，他们通常通过电话或当面会议，讨论备选上市的应用服务。

其中一名科学顾问 Gonçalo Abecasis，是来自密歇根大学的群体遗传学家。“我们判断‘这个合理’或‘这个很扯’，每次讨论都非常热烈”。他认为 ，Helix 也是一个非常重要的实验，因为其能够探究大众市场将如何应用基因组，并且一些令 Topol 感到厌烦的应用完全没有让他感到不满：“如果我要卖给你一条印着你 DNA 的围巾，你会问，‘值这个价格吗？’而不会问，‘科学依据呢？’”

对欧洲生物信息研究所的主管 Ewan Birney 而言，直销给消费者 DNA 产品，是一种典型的“由私营企业领导、针对个体”的“美式风格”。他说，相对而言，在欧洲，人们更加着重于将国家项目的研究发现整合至国家健康保障体系中。

饮食应用

Helix 上其中一个最新的应用是由西雅图系统生物研究所的子公司 Arivale 开发，该公司自称为“科学保健公司”，其核心观念是让顾客被“数据云”包围——其中包括他们血液、肠道微生物组及 DNA 等一系列综合信息——从而用来向顾客们提供改善膳食建议。

一般而言，完整项目每年至少需要花费 1000 美元，然而通过 Helix 这一平台，花费 89 美元便可购买 Arivale 公司提供的基因粗查及一次营养学家的咨询服务。举例而言，一款名为 Beat Your Genes（击败你的基因）的减肥应用，让人们通过基因检测了解自己是否天生更倾向有高的体质系数（BMI）。

对此，Arivale 首席执行官 Clayton Lewis 表示，这些 DNA 中的信息能够提供个性化饮食建议，比如，你是否反感苦味食物？这样营养师会建议你用炒的方式烹调洋葱。

那么，什么是 Arivale 预测体重方法的来源？实际上，整套方法基于一篇发表于 2015年的论文，该论文曾对 34 万人进行群体研究，总结基因于肥胖之间的关联。研究者们揭示了数百种与体重具有统计关联的特定 DNA 变异，将这些微小的影响叠加，科学家们创造除了一种针对个人的“基因风险评分”。

这些评分能够显示你天生肥胖的几率。然而，最终风险评分与其被证实对体重产生的影响程度，相关证据仍然缺失。Arivale 称一项临床研究表明，结合他们提供的数据和饮食干预能够使体重状况改善。然而，如果抛去这些分子信息而对所有人都进行同样的干预，对体重影响结果将会如何？他们无法回答，因为他们并没有做这项研究。

换句话说，或许营养学家那一套相似的“改善饮食结构、多锻炼”才是真正改善体重的原因。对此， 2015 年那项大数据研究的领导者、密歇根大学的肥胖病专家 Elizabeth Speliotes 表示，这其中的确有一些科学成分，但它能够被转化为个性化建议这件事单单靠数据是远远不够的。“这是基于精确的统计得出的结论，而对个人水平而言，并未正式能够起到作用。”

监督机制

遗传学家称他们计算风险评分的方法仍会不断改进，这将使 DNA 应用服务变得更加强大，并且也会导致更多争议。一项在 Helix 上的服务宝宝速览（Baby Glimpse）邀请男性与女性提交自己的 DNA，而后得到关于他们未来孩子的长相预测，其中包括眼睛颜色。

然而，我们还需要多长时间才能实现通过 DNA 计算预测一个人具有高智商或低智商，或具有其他行为特点的概率呢？Justin Kao 称，Helix 正在小心翼翼的进行着，尤其是智商预测。不过，他也表示，关于性格测试的产品可能将很快在应用商店中上市。

随着直销基因测试一步步的发展，饮食调节、健康、娱乐以及性格的应用将会需要面对美国联邦贸易委员会（U.S. Federal Trade Commission）的监管，该委员会每年大约要处理 300 万起关于电话推销、债务托收代理和欺诈营销的投诉。

“我们正在关注事情的发展，”委员会广告业务部门的一名健康营销方向的律师 Carolyn Hann 说。“我们意识到（直销）市场中的科技在进步，同时也我们并不想阻碍创新。”每年，该委员会大约会处理 50 例左右的健康欺诈索赔，其中被投诉的还包括“分子应用（mole apps）”的经销商，该产品声称能够利用智能手机鉴定癌症标志物。2014 年，联邦贸易委员会还处理了一项对直销基因测试公司 GeneWize 的投诉，该公司称他们的 DNA 测试能够鉴别个人“缺陷”，并通过“根据基因特点制定的饮食支持和护肤精华液”来治疗。

同时，美国联邦贸易委员会是否会进行干涉还取决于该产品所宣传的功能——精准健康产品的声明必须要有“充分并且可信的科学证据支持”。然而，在很多时候，产品广告会选择打擦边球，正如一些 Helix 上的饮食应用所做的一样，仅采取模糊的、建议性质的声明。

无论如何，Helix 的科学顾问、密歇根大学群体遗传学家 Gonçalo Abecasis 也承认，他个人的观点是基于基因制定的饮食建议其实并不怎么有效，但他同样认为，这个应用所给予的建议实际上与健身房教练给你的差不多。“没人认为这个应用具有严格的标准，但它们在市场中的存在并非不合理，毕竟总好过暴饮暴食。”

无论是中国还是美国，基因检测行业都面临着一定的问题，但基于基因检测技术本身来说，随着技术的发展和进步，未来有无限的发展可能，是未来最有发展潜力的市场，在生命科技时代，基因检测的发展和应用将给我们带来更多的惊喜，也会有更多的人从中受益。