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基因检测过去、未来与问题
来源: 基因谷   发布者:尹海华   日期:2017-10-25   今日/总浏览:30/3558

10月11日,美国国立卫生研究院美国国家人类基因组研究所所长Eric D. Green,美国加州首席科学官Edward M. Rubin以及美国华盛顿华盛顿华盛顿大学华盛顿大学医学与基因组科学荣誉教授Maynard V. Olson在Nature联合发表了一篇预测性文章,题为The future of DNA sequencing,勾勒出40年后的基因测序蓝图。

1977年,应该称得上是基因测序技术的元年。在这一年,Sanger发明双脱氧链终止法,即Sanger测序法;Maxam和Gilbert发明化学降解测序技术,即Maxam-Gilbert化学降解测序法。40年来,基因测序领域已经发生了天翻地覆的变化,新技术、新平台以及新需求层出不穷。那么接下来呢,基因测序将走向哪里?

首先,我们先简单回顾一下,基因测序的过去。到1985年,几乎所有的DNA测序都采用Sanger测序法。在Sanger测序法中,反应物用放射性同位素核苷酸进行标记,在丙烯酰胺凝胶板上进行分离后,用放射自显影法进行检测。到2000年,四色荧光法(Four-colour-fluorescence method)成了基因测序的主流技术,在四色荧光法中,反应物用链终止核苷酸类似物进行标记,借助毛细管电泳进行分离,通过一种荧光染料进行检测,如图1所示。到2010年,基因测序则朝着多元化的方向迅速扩张。如今,基因测序已经由目的来驱动,比如,在肿瘤和遗传医学的应用上,测量人类基因组上的每一个突变基因的碱基序列,准确和全面成为必须的要求;而在物种鉴别上,只需检出特定的基因,时间和效率成为了首要的考虑要素。

图1 DNA荧光显色图谱

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海 量 需 求

基因测序技术的进步打开了海量需求的闸门。眼下,测序技术正从精尖实验室的“深宅大院”飞向寻常百姓家。一个显著变化的指标便是测序的价格,从2000年的数亿美元降到2015年的1500美元左右,真可谓“一路狂跌”,如图2所示。但是可以肯定的是,测序的价格还会进一步下降,达到寻常百姓能够承受的区间。

图2 基因测序价格大幅下降

测序技术更好、更快、更便宜的趋势无可阻挡,这大大满足了遗传学家、医药工作者、考古学家以及相关研究者们的需求。基因序列包含了太多生命的“奥秘”,研究者们已经不满足于个体的DNA序列,他们希望得到族群的DNA序列、不同组织单个细胞在各种状态下的基因状态、mRNA序列等。同时,考古学家希望通过基因测序追溯人类起源;生态学家、微生物学家则希望得到所有物种的遗传信息。

显然,激增的需求诞生了海量的基因信息数据,当前面临的瓶颈之一便是这些数据的筛选与解读。计算机科学以及大数据技术的日趋成熟,尤其是图文识别技术的提高,预计不久的将来,基因组序列将会与生物学功能建立对应关系。

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多 元 化 应 用

基因测序的普及将会极大地改变医药行业的样貌。比如,在孕妇的产前筛查中,有一个项目就是针对21号染色体的数目,通过采集孕妇外周血中的少量的胎儿游离细胞来进行检测,如果出现3条21号染色体这一异常状况,将会导致唐氏综合征(Down’s syndrome)的出现。目前,全球范围内每年有400-600万孕妇参加这一项目,据预测,十年后这一数字将超过1500万。未来在基础应用上,要求基因测序做到无创、高灵敏度以及便捷操作。

在肿瘤领域,近年来大量的资本流入液体活检(liquid biopsies)技术的开发。液体活检,是利用高速测序仪来测定人体血液中漂浮的DNA片段。当一个人的体内有外源的DNA时,比如婴儿、肿瘤或移植器官,这种检测就能提供信息。它有望将费时耗力的肿瘤检查变为日常筛查,随着肿瘤靶向治疗的进步,液体活检技术可以尽可能早地给出治疗方案的建议。

除了应用于临床,基因测序设备也能够为流行病学家们所用。在野外对空气、水源、食物、动物以及微生物进行基因测序,这能够收集大量的野生生物的样本,以便鉴定出那些能够在人际间传播并引发疾病的病毒。与此同时,公共卫生专家希望对城市污水中的微生物进行全部测序,以快速判断疫情;海洋生物学家希望借助系统性的元基因组研究(systematic metagenomic studies)来监测海洋的健康状态。

除此以外,DNA测序技术在刑侦、个人健康管理等方面也会有诸多的应用。

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道 阻 且 长

40多年来,将细胞分子数据应用于实际的最大障碍是信息缺乏,但基因测序技术的成熟正改变这一局面,目前最大的问题已经转移到如何获得元数据(meta-informational one)。

就拿基因组数据的临床应用来说,为了不同的临床目的,我们可以快速对获得的体液进行基因测序。但是只有将数百万人多年医疗史的海量信息有机整合起来,才能构建出元信息。元信息有助于我们确定何时忽略这些数据以及何时采取行动。这就要求建立一个庞大的“信息共享”机构,把分子和临床数据叠加到数百万人的微生物基因组序列上。目前正在进行这些努力的机构包括英国The UK Biobank resource 和The US All of Us Research Program。

基因测序技术的不断进步,应用范围的不断普及,其带来惊喜是必然的。事实上,可能几十年后,目前世界上大部分存储于硬盘或云端的数据,将存储在DNA分子内,也许以后DNA测序的主要驱动力将由目前的对生命与健康的“解密”,转换为对海量数据的存储需求。

基因检测技术在医学领域的应用前景毋庸置疑,但在保健领域针对消费者的基因检测却备受质疑。

近日,有关直销基因测试的话题再次引起了热议。拥有 11.4 万粉丝的全美最著名的心脏病专家 Eric Topol 在推特上称此类产品一文不值,只是一团假数据的集合。而脱口秀演员 Stephen Colbert 也在深夜秀里将该行业作为笑柄来讲,说它就是“一团狗屎”。

在这之中,首当其冲的公司就是 Helix——基因测序巨头 Illumina 旗下一家备受瞩目的衍生公司。Helix 创建了首个线上 DNA 测试商店,任何人可以购买并在提供唾液样本后,获得深入的基因解析。不过,有人在花费了 1900 美元(折合约 12500 人民币)之后宣称只是得到了一堆不具备科学性和任何说服力的数据,其价值仅等于 0。

实际上,问题并不在于那些判断祖先起源或者是否携带β-地中海贫血基因的测试,真正招来批评声音的是,Helix.com 网页看起来就像 DNA 版的 Sharper Image(美国一个专营新潮、前卫产品的商店)。只不过,消费者在Helix上可以买到的并不是空气净化器、培根烤箱等电器,他们顶多可以花 149 美元购买一条印有个人基因、DNA 节食应用或甚至是根据基因提供的饮酒建议等图案的私人订制围巾。

对此进行激烈批评的 Eric Topol 实际上是一名颇具影响力的心脏病医生,同时也是加州斯克里普斯研究所的遗传学家。对他而言,这些产品大多都相当于“伪科学”。“数据没有根据,完完全全的所言无物”。他表示,一名用户可能会花费 1900 美元购买 17 项应用服务,但根本了解不到任何有价值的信息。

今年早些时候,美国食品药品管理局曾下发通知,放松部分对消费者直销基因报告的禁令。随后基因测试产品数目迅速增长,其中既包括非常合理的,也不乏完全胡诌的。

除 Helix 外,也有许多其他公司在销售 DNA 测试。其中一家经常在电视上做广告的Soccer Genomics,曾声称能够得到“用于指导运动员职业发展的个性化报告”。另一家名为 Orig3n 的公司,正在出售标价 99 美元的、声称能够预测你的孩子的语言学习能力产品,上个月,这家公司在收到州立监管部门指控后,不得不取消了赠送给巴尔迪摩乌鸦队基因测试的计划。

然而,真正让 Topol 感到担忧的是,基因测试领域中泛滥的误区、误差及隐私侵犯。“这就像一个丛林一样,已经证实和未证实结论的混杂在一起,在我看来这非常不可靠。但这一切消费者怎么会知道呢?”

引发热议

2016 年,《麻省理工科技评论》将 Helix 创建的 DNA 应用商店评为年度十大科技突破,其巨大创新在于一种全新的商业模式——Helix 将基因测序工作集中在一个实验室,每次成本非常平价,仅为 80 美元,使产品开发者们能够专注于开发出售给顾客们的服务。

实际上,Helix 的运营与苹果公司的应用商店非常类似——收取 40% 的应用费用(大约在 100 美金左右),而其余 60% 则将属于开发者们。目前,该网站拥有 26 个可用应用,而公司预计未来一年内此数目增长到 75 个。不过,公司拒绝透露目前的盈利状况。

为了应对危机,Helix 联合创始人 Justin Kao 认为,他们无需对消费者抱有“家长式”的态度,替消费者决定什么信息是应该花钱购买的。“人们应该具有选择他们需要如何与服务产品交互、如何体验 DNA 方向的自我洞察以及决定什么对他们而言具有价值的能力。”

Justin Kao 称,Helix 具有一套对基因测试背后科学性进行检测的具体程序,并且未通过的服务应用不在少数。同时,Helix 拥有一个由六名科学顾问组成的陪审小组,他们通常通过电话或当面会议,讨论备选上市的应用服务。

其中一名科学顾问 Gonçalo Abecasis,是来自密歇根大学的群体遗传学家。“我们判断‘这个合理’或‘这个很扯’,每次讨论都非常热烈”。他认为 ,Helix 也是一个非常重要的实验,因为其能够探究大众市场将如何应用基因组,并且一些令 Topol 感到厌烦的应用完全没有让他感到不满:“如果我要卖给你一条印着你 DNA 的围巾,你会问,‘值这个价格吗?’而不会问,‘科学依据呢?’”

对欧洲生物信息研究所的主管 Ewan Birney 而言,直销给消费者 DNA 产品,是一种典型的“由私营企业领导、针对个体”的“美式风格”。他说,相对而言,在欧洲,人们更加着重于将国家项目的研究发现整合至国家健康保障体系中。

饮食应用

Helix 上其中一个最新的应用是由西雅图系统生物研究所的子公司 Arivale 开发,该公司自称为“科学保健公司”,其核心观念是让顾客被“数据云”包围——其中包括他们血液、肠道微生物组及 DNA 等一系列综合信息——从而用来向顾客们提供改善膳食建议。

一般而言,完整项目每年至少需要花费 1000 美元,然而通过 Helix 这一平台,花费 89 美元便可购买 Arivale 公司提供的基因粗查及一次营养学家的咨询服务。举例而言,一款名为 Beat Your Genes(击败你的基因)的减肥应用,让人们通过基因检测了解自己是否天生更倾向有高的体质系数(BMI)。

对此,Arivale 首席执行官 Clayton Lewis 表示,这些 DNA 中的信息能够提供个性化饮食建议,比如,你是否反感苦味食物?这样营养师会建议你用炒的方式烹调洋葱。

那么,什么是 Arivale 预测体重方法的来源?实际上,整套方法基于一篇发表于 2015年的论文,该论文曾对 34 万人进行群体研究,总结基因于肥胖之间的关联。研究者们揭示了数百种与体重具有统计关联的特定 DNA 变异,将这些微小的影响叠加,科学家们创造除了一种针对个人的“基因风险评分”。

这些评分能够显示你天生肥胖的几率。然而,最终风险评分与其被证实对体重产生的影响程度,相关证据仍然缺失。Arivale 称一项临床研究表明,结合他们提供的数据和饮食干预能够使体重状况改善。然而,如果抛去这些分子信息而对所有人都进行同样的干预,对体重影响结果将会如何?他们无法回答,因为他们并没有做这项研究。

换句话说,或许营养学家那一套相似的“改善饮食结构、多锻炼”才是真正改善体重的原因。对此, 2015 年那项大数据研究的领导者、密歇根大学的肥胖病专家 Elizabeth Speliotes 表示,这其中的确有一些科学成分,但它能够被转化为个性化建议这件事单单靠数据是远远不够的。“这是基于精确的统计得出的结论,而对个人水平而言,并未正式能够起到作用。”

监督机制

遗传学家称他们计算风险评分的方法仍会不断改进,这将使 DNA 应用服务变得更加强大,并且也会导致更多争议。一项在 Helix 上的服务宝宝速览(Baby Glimpse)邀请男性与女性提交自己的 DNA,而后得到关于他们未来孩子的长相预测,其中包括眼睛颜色。

然而,我们还需要多长时间才能实现通过 DNA 计算预测一个人具有高智商或低智商,或具有其他行为特点的概率呢?Justin Kao 称,Helix 正在小心翼翼的进行着,尤其是智商预测。不过,他也表示,关于性格测试的产品可能将很快在应用商店中上市。

随着直销基因测试一步步的发展,饮食调节、健康、娱乐以及性格的应用将会需要面对美国联邦贸易委员会(U.S. Federal Trade Commission)的监管,该委员会每年大约要处理 300 万起关于电话推销、债务托收代理和欺诈营销的投诉。

“我们正在关注事情的发展,”委员会广告业务部门的一名健康营销方向的律师 Carolyn Hann 说。“我们意识到(直销)市场中的科技在进步,同时也我们并不想阻碍创新。”每年,该委员会大约会处理 50 例左右的健康欺诈索赔,其中被投诉的还包括“分子应用(mole apps)”的经销商,该产品声称能够利用智能手机鉴定癌症标志物。2014 年,联邦贸易委员会还处理了一项对直销基因测试公司 GeneWize 的投诉,该公司称他们的 DNA 测试能够鉴别个人“缺陷”,并通过“根据基因特点制定的饮食支持和护肤精华液”来治疗。

同时,美国联邦贸易委员会是否会进行干涉还取决于该产品所宣传的功能——精准健康产品的声明必须要有“充分并且可信的科学证据支持”。然而,在很多时候,产品广告会选择打擦边球,正如一些 Helix 上的饮食应用所做的一样,仅采取模糊的、建议性质的声明。

无论如何,Helix 的科学顾问、密歇根大学群体遗传学家 Gonçalo Abecasis 也承认,他个人的观点是基于基因制定的饮食建议其实并不怎么有效,但他同样认为,这个应用所给予的建议实际上与健身房教练给你的差不多。“没人认为这个应用具有严格的标准,但它们在市场中的存在并非不合理,毕竟总好过暴饮暴食。”

无论是中国还是美国,基因检测行业都面临着一定的问题,但基于基因检测技术本身来说,随着技术的发展和进步,未来有无限的发展可能,是未来最有发展潜力的市场,在生命科技时代,基因检测的发展和应用将给我们带来更多的惊喜,也会有更多的人从中受益。

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