1. 新结果显示生物标志物RARA与IRF8状态能预测用药SY-1425的结果

药明康德集团合作伙伴Syros Pharmaceuticals公司近日宣布，在评估药物SY-1425的2期临床试验中观察到，在通过基因定义的一部分急性骨髓性白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）患者中，患者的生物标志物状态能预示在体外用SY-1425处理他们血液样品时的骨髓细胞分化结果。SY-1425是同类首创的选择性视黄酸受体α（RARa）激动剂。这些数据将在近日的科学会议上公开。

用于筛选患者的生物标志物是用qPCR技术测量的RARA和IRF8的mRNA表达水平，平均耗时少于三天。 RARA和IRF8的mRNA被视作超级增强子（super-enhancers）的生物标志物，超级增强子是高度特异的DNA调节区域，与RARA和IRF8基因相关。Syros在部分AML和MDS患者中发现了这些超级增强子，并在临床前研究中显示了超级增强子能预测患者对SY-1425的反应。数据表明，截止到8月为止，在为临床试验筛查的201名患者中，约有40％是生物标志物阳性，其中包括约三分之一的复发或难治性AML和高危MDS患者。用SY-1425在体外处理患者血液样品后，诱导的骨髓细胞分化与生物标志物阳性的检测结果显著相关。这一发现显示了利用生物标志物进行患者选择的临床应用潜力。体内模型显示，SY-1425在生物标志物阳性的AML中能强力诱导CD38表达，CD38是种细胞分化的标志物。相比之下，用ATRA（一种非选择性的RAR激动剂）处理的样品的CD38表达极少，对照组则无表达。

“让我们感到鼓舞的是，RARA和IRF8这些生物标志物预测了在体外模型中用SY-1425处理的患者血液样品的分化，” Syros首席医学官David A. Roth医生说：“这些发现验证了我们平台的能力，能够选择我们认为最有可能对基因控制疗法如SY-1425起反应的患者。我们在筛选中发现一大部分患者都是RARA和IRF8生物标志物阳性，我们认为对于这些AML和MDS患者，尚有更好的医疗方案待完善。”

由于结果积极，Syros计划扩大正在进行中的2期临床试验，在RARA和IRF8生物标志物呈阳性的AML和MDS患者中评估SY-1425与抗CD38疗法联用的安全性和有效性。

2. BRCA突变的致癌机制被阐明

BRCA基因是著名的乳腺癌相关基因，携带该基因缺陷版本的女性罹患乳腺癌的几率要比其他女性高数倍。但是，直到近日，在发现BCRA基因突变会让女性更易患乳腺癌的20年后，来自耶鲁大学的研究者才弄明白让这些突变造成严重破坏的机制，并在《自然》上发文阐述。“关于BRCA1的论文有大约14000篇，人们会以为科学家已经知道了这个基因方方面面，其实并没有。”该论文资深作者Patrick Sung博士说，他是耶鲁大学分子生物物理与生物化学与治疗放射学的教授。

▲耶鲁大学医学院分子生物物理和生物化学系的Patrick Sung教授（图片来源：耶鲁大学）

发现BRCA1在DNA修复和肿瘤抑制中的作用，是证明癌症风险可以遗传的首个证据。Sung教授说，以前认为，BRCA1及其相关基因BRCA2的突变可能与7-8%的乳腺癌和卵巢癌有关，但是实际上由其导致的癌症风险可能更高，因为在许多癌症病例中，即使没有发现BRCA1/BRCA2的突变，BRCA基因的表达实际上也被沉默了。

Sung教授的研究组发现，BRCA1与其结合对象BARD1的相互作用，对于引发由内源性应激和环境污染（如辐射暴露）引起的DNA修复是必须的。肿瘤抑制复合物BRCA1-BARD1通过同源重组功能修复DNA双链断裂。在此过程中，BRCA1-BARD1促进DNA末端的核解酶切割，以产生用于募集另一种肿瘤抑制复合物BRCA2-PALB2和重组酶RAD51的单链模板。他们发现，BRCA1和BARD1都结合DNA并与RAD51相互作用，BRCA1-BARD1复合物能增强RAD51的重组酶活性，对于激活RAD51是必不可少的。并且，利用减弱与RAD51相互作用的BRCA1-BARD1复合物，科学家显示，这种突变能损害细胞中同源重组和DNA修复的过程。这项研究结果确定了BRCA1-BARD1在同源重组中的作用，这项发现不仅有助于研究人员设计药物来对抗乳腺癌和卵巢癌，而且还有助于确定处于患癌高风险的妇女。

“阐明依赖BRCA的DNA修复途径的机制将有助于科学家设计药物，以更有效地杀死癌细胞，”Sung教授说，“了解这一机制将帮助医生预估病人的患癌风险。”

3. 肺癌KEAP1突变让其对新药敏感

纽约大学（NYU）的研究者近日发现，某种促进肺癌成长的遗传突变也让其对一种实验药物敏感，研究论文发表在近日的《自然》子刊《Nature Medicine》上。

该研究表明，基因KEAP1的某种DNA突变，有助于肺腺癌（lung adenocarcinoma）细胞对抗称为氧化应激（oxidative stress）的过程。细胞燃烧“燃料”产能，会生成称为ROS（reactive oxygen species）的副产物，导致氧化应激。癌细胞需要额外的燃料以支持其异常生长，所以会产生更多的ROS，因此对于保护细胞免受ROS损伤的天然抗氧化剂有更高的依赖性。新研究证实，削弱KEAP1功能的突变，同时能导致抗氧化剂的产量增加。它还发现KEAP1突变会让有KRAS基因突变的癌症产生治疗的可趁之机。大约20%的KRAS癌症有KEAP1突变。

新研究发现，肺腺癌细胞使用额外的燃料来支持异常生长的能力。除了大多数细胞使用的血糖之外，癌细胞还会分解谷氨酸以产生能量。研究团队显示，采用实验性药物CB-839切断谷氨酸供应后，在小鼠模型中阻止了KRAS和KEAP1突变的肿瘤生长。因为具有KEAP1突变的腺癌细胞消耗了大量的谷氨酸来生产抗氧化剂对抗ROS，它们没有足够的燃料来保证由KRAS驱动的分裂增殖。

▲纽约大学医学院病理系助理教授Thales Papagiannakopoulos博士（图片来源：纽约大学）

“我们的研究结果表明，目前有在研药物可能对KRAS和KEAP1联合突变的癌症更有效，大约有10%的肺腺癌患者，也即每年大约有9,000名患者，可能会从中受益。”该论文通讯作者，纽约大学医学院病理系助理教授Thales Papagiannakopoulos博士说。

4. 一线治疗淋巴瘤的ADC新药获FDA突破性疗法认定

Seattle Genetics公司最近宣布，FDA对Adcetris（brentuximab vedotin）颁发了突破性疗法认定，作为与其他化疗药物联合使用的一线组合疗法，治疗晚期经典霍奇金淋巴瘤。

淋巴瘤是一组源于淋巴系统癌症的统称。分为两大类：霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。典型的霍奇金淋巴瘤与其他类型的淋巴瘤不同，它含有表达CD30的Reed-Sternberg细胞。

Adcetris是一种将抗CD30单克隆抗体和微管破坏剂MMAE (monomethylauristatin E)通过蛋白酶切割型连接键联接起来的抗体药物偶联物(ADC)。研究人员巧妙设计，使得该ADC在血液循环中以稳定形式存在，但内化至CD30阳性的肿瘤细胞中时可释放MMAE，杀伤肿瘤细胞。

这一突破性疗法认定是基于3期的临床ECHELON-1试验的数据。ECHELON-1研究达到了它的主要终点， 经独立审查机构评估后，含Adcetris的治疗方案延长了PFS，与对照组相比统计学显著(HR = 0.770；p值 = 0.035)。Adcetris患者的两年修正PFS比率为82.1%，而对照组为77.2%。对整体生存关键的次要终点的中期分析，也倾向于Adcetris + AVD 治疗组。在ECHELON-1试验中，Adcetris + AVD的安全性与单剂治疗方案的安全性一致。

这项随机、开放标签、多中心的3期临床试验旨在评估Adcetris + AVD (Adriamycin 、vinblastine、dacarbazine ) 作为治疗晚期经典霍奇金淋巴瘤患者的一线疗法。主要终点为独立审查机构使用修正恶性淋巴瘤缓解评估标准(Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma)，对修正无进展生存期(modified PFS) 的评估。根据其定义，修正PFS为在完成一线治疗后，没有完全缓解的患者癌症发生进展、死亡或接受额外的抗癌治疗的时间。这一终点对一线化疗的疗效提供了一个更清楚的展示，并消除了抢救和联合化疗及放疗的混淆影响。次要终点包括整体生存期、完全缓解率和安全性。本研究共募集了1334名经组织学确诊为III期或IV期典型霍奇金淋巴瘤，此前未接受全身化疗或放射治疗的患者。该ECHELON-1试验根据FDA的一项特殊协议评估(SPA)进行，试验还得到了欧洲药品管理局(EMA)的科学建议。

▲Seattle Genetics的总裁兼首席执行官Clay Siegall博士（图片来源：The Business Journals）

“在化疗组合疗法中，ECHELON-1的3期临床研究支持了Adcetris突破性疗法认定，与标准化疗方案相比，展现了这项治疗霍奇金淋巴瘤一线疗法的优越性，” Seattle Genetics的总裁兼首席执行官Clay Siegall博士说：“FDA颁发这一认定的决定是由于认识到有必要提供改善晚期霍奇金淋巴瘤确诊患者护理的新选择。这个认定支持了我们尽快将 Adcetris提供给此类病人的目标。我们期待着在即将到来的ASH年度会议上展示我们3期试验数据，并打算在2017年底前向FDA提交一份补充生物制剂许可申请。”

5. 基因泰克乳腺癌组合疗法有望近期获批

近日，罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）公司宣布，其乳腺癌新药Perjeta（pertuzumab）的补充生物制剂申请获得了美国FDA的优先审评资格。这款新药与Herceptin和化疗联用的乳腺癌辅助疗法也有望于近期上市，造福患者。

乳腺癌是全球女性中最为常见的癌症。根据美国癌症学会（American Cancer Society）的估计，美国今年大约有25万名乳腺癌患者得到诊断，并有约41000人死于这种疾病。在所有的乳腺癌患者中，大约有15%-20%的患者肿瘤为HER2阳性。HER2阳性的乳腺癌侵袭性较高，患者也急需有效的治疗手段。

近日收获优先审评资格的Perjeta正是一款能针对HER2阳性的新药。这款抗体药物能够结合HER2，从而防止HER2与EGFR/HER1、HER3、以及HER4的聚合，抑制肿瘤的生长。此外，Perjeta与HER2的结合也有望给身体的免疫系统发出信号，让后者摧毁癌细胞。将与Perjeta形成组合疗法的Herceptin是一款经典的癌症药物，同样能用于HER2阳性乳腺癌的治疗。研究人员们相信，Perjeta与Herceptin有望形成有效的互补，通过对HER信号通路的双重抑制，进一步防止肿瘤细胞的生长和生存。

在一项名为APHINITY的全球性3期临床试验中，这一设想得到了有力的证实。这项大规模试验招募了4805名HER2阳性的早期乳腺癌患者。在意向治疗人群（ITT）中，接受Perjeta / Herceptin / 化疗的患者其3年无侵入性疾病生存率（invasive disease-free survival）为94.1%，显著优于使用安慰剂 / Herceptin / 化疗的对照组（93.2%，HR=0.81；95% CI 0.66-1.00，p=0.045）。这达到了该研究的主要临床终点。

“我们很高兴看到基于Perjeta的疗法对HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗能获得FDA的优先审评资格，”基因泰克首席医学官和全球产品开发负责人Sandra Horning博士说道：“在早期治疗乳腺癌能给患者带来最高的治愈几率。尽管抗癌领域在这一疾病的治疗上取得了许多进展，但许多接受标准疗法的患者依然会看到癌症卷土重来。”