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HIV感染者口腔代谢组学的研究
作者:   来源:医脉通   发布者:尹海华   日期:2017-09-27   今日/总浏览:2/860

近年来,虽已经大量使用高效抗逆转录病毒疗法(HAART),但是由各种病原体引发的HIV相关口腔损害仍在流行,因此,更好地了解口腔环境(如免疫)因素及其在口腔并发症发病机制和HIV疾病进展监测中的作用十分必要。随着高通量技术的进步,研究人员开始采用代谢组学等系统生物学手段来认识HIV感染。存在于口腔的代谢产物由宿主和微生物产生,与机体健康和疾病关系密切。

1.代谢组学的概念及其优点

代谢组学是通过相对生物体系(包括细胞、生物体或组织)在收到刺激或是一定条件干扰后,其代谢产物随时间的变化,来研究生物体系的一门科学。蛋白质组学分析不能揭示细胞中所发生变化的整体情况,代谢组学研究能揭示生物体生理学的瞬间生命活动状态,是继基因组学和蛋白质组学之后的一种新技术。所谓代谢物,是基因的下游产物,也是生物体的最终产物,涉及细胞或生物体代谢中化学过程的科学性研究维持生物体正常机能以及生长发育的各种小分子化合物的集合,相对分子质量在1000以下的内源性化合物。

与其他组学相比,代谢组学有以下优势:①相对于基因和蛋白质,其数量和种类较少,一般内源性小分子化合物的数量大约数千种,研究节省时间和花费;②生物体由于各种因素导致的变化,可以由它们的代谢产物变化表现出来,能够评定各种因素对机体的影响,代谢组学是研究外源性物质刺激(如药物或毒物)环境改变引起的机体所有代谢产物变化的有效手段,可以用来寻找疾病生物标志物;③基因和蛋白表达的微小变化会在代谢物水平得到放大,更易于检测出,可以研究一些转录组学和基因组学所不能观察到的内容。

2.HIV和HAART相关的代谢变化

口腔(口腔液或唾液)含有血液中发现的大多数化合物,因其标本与血清(血液)或是尿液相比易于采集和处理,是一种易获得和信息量丰富的代谢组学研究关注的重要生物体液来源。目前,对口腔代谢组学的研究主要集中于恶性肿瘤、自身免疫性疾病和牙周病等方面,发现了一些潜在的新标志物,为认识疾病发病机制也提供了新的思路。在艾滋病研究的早期即识别到了HIV诱导的代谢变化,如钙代谢产生代谢性骨疾病的变化和药物毒性导致的肝脏疾病。

Hewer等首次证明基于血清的核磁共振(NMR)代谢特征发现脂质、葡萄糖和氨基酸所占比例有差异性,且可以来区分是否接受抗病毒治疗的HIV感染者和HIV阴性对照人群。脂质和葡萄糖的改变是已知的与抗病毒治疗的脂肪代谢障碍、高脂血症和高血糖有关代谢变化。有研究显示,与HIV阴性的男性相比较,接受抗病毒治疗的HIV感染男性出现极低密度脂蛋白颗粒(VLDL-p)和(小)低密度脂蛋白颗粒增加,而(大)低密度脂蛋白颗粒(LDL-p)和高密度脂蛋白颗粒(HDL-p)却是降低的。

未接受治疗的HIV阳性男性(小)和(大)低密度脂蛋白颗粒(LDL-p)和高密度脂蛋白颗粒(HDL-p)的浓度都较低。Swansonet等观察了HIV感染组血脂的轮廓特征,发现包含蛋白酶抑制剂的治疗方案与(小)低密度脂蛋白颗粒浓度的上升有关。这种相关性有助于对HIV感染者有患冠状动脉心脏疾病的风险认识。Wikoff等利用质谱(MS)技术研究了受SIV感染的猴子在受感染前后脑脊液的代谢情况,发现肉碱、酰基肉碱、脂肪酸和磷脂主要在SIV诱导脑炎后上升。Cassol等报告了接受HAART的HIV感染者的血液代谢组学检测情况,发现碳水化合物、脂质和氨基酸的代谢发生了变化。在HIV感染情况下一些细胞长期存活(如巨噬细胞),而另一些则不然(如CD4细胞)。Hollenbaugh等通过LC-MS/MS方法发现病毒诱导了这些细胞的代谢轮廓不同,随着病毒代谢要求的提高,受影响的代谢途径的数目增多。Cribbs等对HIV感染者支气管肺泡灌洗液(BALF)进行了检测(LC-FTMS法),发现BALF中代谢轮廓差异。

3.国外有关HIV感染者口腔代谢组学研究的最新进展

近年来,除了对HIV感染及其抗病毒治疗过程中脑脊液、血液、尿液和支气管肺泡灌洗液等开展的代谢组学研究外,口腔代谢组学特征研究在国外已开始受到关注。Ghannoum等研究认为代谢组学能够揭示接受和不接受HAART的HIV感染者的口腔代谢组学特征,针对HIV感染形成了可区别的特定的代谢物产物。相对于健康对照组,来自HIV感染者的标本表现出对几个分解代谢过程较活跃的证据,特别是与氨基酸代谢相关的产物,如酪胺和硫酸对甲酚(酪氨酸的两种代谢产物)的水平升高。口腔硫酸对甲酚的存在表明这些病人可能有潜在的肾脏疾病。还观察到尸胺和吲哚乳酸水平升高,尸胺是一种与口腔疾病(包括牙周病和口臭)及肺炎链球菌发病相关的细菌产物。

此外,还发现未使用HAART的患者与使用HAART的患者相比,前者的肌氨酸和其他代谢物水平显著增加。有学者认为肌氨酸可作为前列腺癌进展的一个潜在中间物,但HIV疾病的进展中这些代谢物的作用需进一步研究。在HIV感染过程中,氨基酸水平的变化可能会影响相关的机会性疾病。一些研究表明,色氨酸直接影响念珠菌生长(体外和体内)和形态。吲哚双加氧酶将色氨酸转化为吡啶甲酸,从而抑制酵母菌菌丝转化。此外,色氨酸还可影响口腔环境中的部分组成重要微生物的细菌。上述研究者检测到的代谢物的鉴别水平可能与研究人群口腔中念珠菌定植相关。然而,因为标本未进行培养,因此这种相关性未被证实。未来的研究将探查是否口腔代谢产物的变化与口腔念珠菌定植相关。

HIV感染者口腔色氨酸水平的变化及其调节子如IDO和PLA很可能与T细胞功能和细胞凋亡相关,但仍需进一步研究以探明这种潜在的相关性。Zangerle等研究发现血清中苯丙氨酸:酪氨酸比值(Phe:Tyr)可用于监测癌症和HIV感染患者的免疫激活情况。由于使用HAART的患者有低病毒载量,因此有可能通过代谢物水平的改变来观察病毒复制。Ghannoum等的结果也支持这一点,他们发现未用HAART的HIV感染者的口腔冲洗标本中口腔苯丙氨酸与酪氨酸比值(Phe:Tyr)增加,但在使用HAART者则降低至健康受试者类似的水平。Munshi等用NMR分析了包括使用HAART在内的HIV感染者唾液等的代谢组学特征,发现唾液中可能与流行的HIV感染者机会性病原菌相关的丁酸、乳酸和乙醇三种代谢产物有显着变化。丁酸是一种可导致牙周疾病的牙龈卟啉单胞菌和具核梭杆菌的产物,能引起组蛋白乙酰化从而诱导潜伏病毒再激活。研究结果还表明,即使在全身健康状况已改善的使用HAART的患者中,产生丁酸的细菌仍可能停留在口腔内。

HIV感染者血液和唾液乳酸水平较高,与血液乳酸性酸中毒不同,后者可能是由于患者口腔存在乳酸产酸菌。另外,在HIV患者的唾液中乙醇浓度升高,使用HAART后下降。引起口咽念珠菌病的念珠菌,通过厌氧发酵产生乙醇,在HIV感染者中引起最常见的机会性感染。由于酒精可使原代培养的口腔上皮细胞HIV感染显著增加,故认为在口腔中的乙醇含量增加也会增加连续口腔再感染的危险。

4.小结

HIV感染者对照健康人群,和HIV感染者是否使用HAART,其代谢组都有不同的改变,如脂质、葡萄糖和氨基酸等代谢产物都有差异,这些代谢产物的差异,对于揭示HIV的致病机理和治疗都将具有重要的影响意义。

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