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前沿:华人学者提出治疗白血病新方法,或可清除肿瘤干细胞
来源:知识分子   发布者:尹海华   日期:2017-09-12   今日/总浏览:1/1522

前沿:华人学者提出治疗白血病新方法,或可清除肿瘤干细胞

正常细胞和白血病患者的细胞,图片来自dr.f

白血病是一类恶性肿瘤,2012年,全球白血病患者高达35.2万人,我国是白血病的高发国家,每10万人中有4-6人患有白血病,其中40%是儿童。

如今白血病已经不是不治之症。常规的治疗,如放疗、化疗以及靶向药物,有较好的治疗效果。今年8月底,美国食品药品监督管理局(FDA)做出一个历史性的决定,批准了诺华集团的CD19-CART细胞疗法,用于治疗急性淋巴白血病患者(ALL)。

前沿:华人学者提出治疗白血病新方法,或可清除肿瘤干细胞

PGE1的化学结构,图片来自wikipedia

科学家们仍在探索新的白血病治疗方法。最近,来自美国爱荷华大学Carver医学研究院教授薛海辉及其团队,通过药物筛选平台,发现一种名为前列腺素E1(Prostaglandin E1, PGE1)的小分子药物,其对抑制慢性髓细胞白血病(CML)的小鼠以及人源化的小鼠模型有较好的治疗效果。由于PGE1很早就被美国FDA批准,因此其未来有望成为治疗CML白血病的新药物。相关研究以封面文章的形式发表在9月7日出版的Cell Stem Cell杂志上。

前沿:华人学者提出治疗白血病新方法,或可清除肿瘤干细胞

薛海辉及其团队在Cell Stem Cell杂志上的封面文章。图片来自cell.com/cell-stem-cell

据了解,尽管目前治疗CML白血病的药物有多达20余种被FDA批准上市,亦可较好地控制慢性髓细胞白血病患者,但仍不能根治患者的肿瘤干细胞。

“现在对CML白血病患者的常规治疗非常有效,已有几代药物了,它们主要抑制酪氨酸激酶的活性,但不能完全清除肿瘤干细胞,患者需要终身服药,才可控制症状,”薛海辉教授对《知识分子》表示,“我们的数据显示,存在这个可能性,即通过PGE1和迷索前列醇(Misoprostol)的复合抑制剂治疗,患者在服药一段时间后,即可将肿瘤干细胞完全清除掉,从而达到治愈的效果。”

前列腺素E1于1957年被分离出来,1981年被美国FDA批准上市。该药物可治疗儿童先天性心脏病,即通过血管注射可让动脉血管扩张,从而达到治疗的效果,另外它还也可治疗男性的勃起功能障碍疾病。

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PGE1小分子影响肿瘤干细胞自我更新的分子机制,图片来自cell.com

既然前列腺素E1之前主要用于血管扩张,其又是怎样被发现对CML白血病患者有治疗效果? 薛海辉教授表示,“我们最开始是研究正常的造血干细胞,与此同时对肿瘤干细胞也很感兴趣,当时选择的疾病模型是CML。目前,肿瘤治疗有一个瓶颈,就是怎样特异性地靶向肿瘤干细胞,而对正常干细胞没有影响,在研究细胞转录时,我发现有两个因子:Tcf1和Lef1,如果将这个基因敲除,它对正常的干细胞影响很小,而对肿瘤干细胞影响较大,会导致肿瘤干细胞自我更新停止。于是我们从这一机制出发,通过小分子药物,模拟这个分子敲除的效果。当时我们利用一个数据库,可让不同的小分子药物处理不同的细胞,然后做基因的表达谱分析,发现了一些候选小分子,然后筛选出PGE1。”薛海辉教授进一步解释道,”在小鼠模型和人源化的CML小鼠模型中,这个小分子药物看起来效果都不错。”

前列腺素E1可用来治疗血管扩张,其对白血病干细胞的作用机制是否与之类似? 薛海辉教授表示,“它们的作用机制并不一样,在这项研究中,PGE1有特殊的受体: EP4,然后再作用于其下游基因AP-1,使其表达下调,从而控制肿瘤干细胞的活性。”

研究者进一步发现,目前已被美国FDA批准的药物: 迷索前列醇,也是EP4受体的激动剂,可以通过类似的途径,控制肿瘤干细胞的活性。迷索前列醇主要用于溃疡、产后出血。另外前列腺素E1和伊马替尼(Imatinib)的联用,对CML的动物模型,有更好的治疗效果。

针对前列腺素E1的下一步工作,薛海辉表示,“目前,我们准备在临床上,试验一下这个药物,因为它已被FDA批准,其毒理、药物动力学都研究得很清楚了,我们想看它对CML白血病患者有哪些真正的治疗效果。”


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