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从Car-T到Car-NK 人类与肿瘤癌症抗争又有新突破
作者:   来源:华夏经纬   发布者:尹海华   日期:2017-08-31   今日/总浏览:2/926

据报告,中国2015年估计有4292,000例癌症新发病例,2814,000例癌症死亡。 我国肿瘤发病率多年持续上升,已成为一个必须高度重视的公共卫生问题乃至社会问题,亟须向肿瘤宣战。面对高发难治愈的癌症,聪明的人类发明出Car-T、Car-NK等新型细胞治疗技术对抗病魔。

2017年7月12日,美国FDA肿瘤药物咨询委员会(Oncologic Drugs Advisory Committee,ODAC)以10:0的投票结果一致推荐批准诺华公司开发的Car-T疗法CTL019用于治疗复发或难治性儿童和年轻成人B细胞急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia)。就在今天,诺华宣布该Car-T疗法正式被FDA批准,这意味着该疗法从今天开始可以正式被用于临床癌症的治疗。这是人类历史上获得权威机构批准的首款Car-T疗法,也是人类在对抗癌症道路上的一个里程碑。

事实上,诺华并不是众多医药公司当中唯一一个投身于Car-T治疗研发的企业;Car-T甚至不能说是一种很新的技术——第一代的Car技术的研究可以追溯到上个世纪末。经过近二十年的研究,当今的Car-T技术已经能够应用于临床医疗,并在全世界获得了诸多成功的临床案例。那么Car-T技术到底是什么?它的原理是什么?有哪些作用和副作用?为什么Car-T会被人们看作是人类抗争癌症的里程碑?以及——这样一种技术在未来还会发生什么样的变革?

1. 嵌合抗原受体( Chimeric Antigen Receptor)——让“躲过一劫”的肿瘤细胞重新暴露在法网之下

肿瘤是人体内正常的体细胞发生基因突变而导致恶性增殖的产物。肿瘤之所以难以治疗,是因为它拥有一系列堪称完美的“免疫逃逸机制”,来躲过人体免疫系统的监控和杀灭。对于我们的免疫系统来说,肿瘤和正常细胞“长得很像”,一般的免疫细胞很难在人体内众多细胞当中准确的辨认出肿瘤细胞,因此也不会对到处疯长的肿瘤细胞作出恰当的反应。

多年以来,对于癌症治疗,难点就在于如何开发出一种药物或疗法,既能够有效杀伤癌细胞,又能够尽量避开体内其他的正常细胞。而嵌合抗原受体(CAR)治疗技术,就是目前表现最优秀的一种技术。

在肿瘤细胞的表面,有一些独特的蛋白类物质,被称为“肿瘤抗原”;这类抗原经过免疫反应后产生相对应的“抗体”,这些抗体能够非常紧密的和肿瘤抗原结合。这一特性犹如一把钥匙配一把锁,为特异性识别肿瘤细胞提供了可能。

当有了这样的“钥匙”,杀灭肿瘤细胞还缺一把合适的“尖刀”——T细胞就是这样的一柄尖刀。在正常情况下,T细胞虽然具有很强的对病态细胞的杀伤能力,但由于面对肿瘤细胞时患上了“脸盲症”,无法识别出肿瘤细胞的真面目,因此无法有效杀伤肿瘤细胞。CAR技术将“钥匙”安装在“尖刀”上,相当于给了T细胞一个“插件”,使得T细胞能够精准的从一大堆正常细胞中识别出肿瘤细胞,并给予严厉的制裁。

2. 细胞因子风暴(CRS)——Car-T技术不得不防的“暗箭”

尽管临床上被大量证实有效,但Car-T技术的安全性始终是埋在科学家心头的一根刺。Car-T细胞引发的细胞因子风暴是目前该治疗方法最主要的一种不良反应。细胞因子风暴是指体液中短时间内出现大量细胞因子的现象,是一种严重的过度免疫应答,会引发急性呼吸窘迫综合症和多器官衰竭等严重后果。在很多流行疾病如流感、埃博拉病毒等发病的最后阶段,往往都是严重的细胞因子风暴导致机体的死亡。

Car-T技术作为一种在免疫细胞上做文章的治疗方法,也难免面临细胞因子风暴带来的威胁。2014年,Juno主导的Car-T临床试验当中有两名被试者在注射Car-T细胞后疑似因细胞因子风暴而死亡;许多其他生物医药公司的Car-T临床试验当中也出现不同程度的细胞因子风暴导致的严重不良反应。要想让Car-T治疗发展为一种成熟的临床治疗方法,必须解决细胞因子风暴带来的危险不良反应的问题。

除了细胞因子风暴的问题,Car-T技术还存在着其他一些悬而未决的问题:例如,Car-T疗法目前仅在白血病、淋巴癌等癌症当中表现优异,但对实体瘤尚未展现出好的疗效。对于广大的实体瘤癌症患者,Car-T还不足以成为他们生存的希望。另外,Car-T疗法因为其复杂的制备工艺和高昂的生产成本,注定无法成为大多数人挽救生命的希望。

3. Car-NK技术——抗击肿瘤的新希望

CAR技术的诞生不仅仅催生了Car-T这一肿瘤细胞的克星,也催生了其他的对抗肿瘤的新思路。CAR-NK就是这样一种沿用了“钥匙+尖刀”思路的新型技术,并将原来的“尖刀”——T细胞替换为NK细胞,希望能够更安全、更有效的杀伤肿瘤细胞。

NK细胞又叫自然杀伤细胞,本身就是一种重要的免疫细胞。和T细胞相比,NK细胞对肿瘤的杀伤力更强,免疫原性更低,是一个非常有潜力的“尖刀”候选人。经过CAR结构修饰后的NK细胞,也能够高效的识别肿瘤细胞,并通过释放杀伤介质、诱导细胞凋亡等多种手段杀伤肿瘤细胞。

Car-NK技术不仅仅有着和Car-T技术类似的一系列优点,也有着Car-T所不具备的特点。

首先,Car-NK解决了困扰Car-T技术最大的问题——细胞因子风暴的风险问题。Car-NK不会产生致死性的淋巴因子风暴,因此比Car-T更加安全。

其次,Car-NK不像Car-T细胞那样会在人体内大量增殖并长期存在。有人认为这一特性或许会导致Car-NK细胞疗效不如Car-T,但是从安全性的角度来说,这种特性反而避免了经过基因修饰的免疫细胞长期存在于人体可能导致的一系列未知的风险。

4. 希望离我们还有多远?

目前,Car-NK技术的研发正在国内外悄悄兴起。据披露,位于中国的一家生物医药公司呈诺医学正在将iPS干细胞技术和CAR-NK技术相结合,利用Car-iPS直接分化为Car-NK的新方法,大大提高Car-NK的制备效率。这一方法若能成功,Car-NK技术将真正成为一项普通人也能享受的“平价”免疫细胞治疗技术。据有关负责人透露,呈诺医学计划在2018年在英国开展针对前列腺癌病人的Car-NK临床试验。

全世界在与癌症对抗的道路上已经走了很久,每一次技术突破都让人们看到了更多希望,相信iPS干细胞技术和CAR-NK技术相结合能在抗癌的道路上迈出胜利的一步!


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