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最新名单!不断壮大的T细胞队伍
作者:   来源:生物探索   发布者:尹海华   日期:2017-08-11   今日/总浏览:7/430

杀手T细胞(红、绿)靶向肿瘤细胞(蓝色)

T细胞作为免疫系统的主力军,具有多种生物学功能,包括直接杀伤靶细胞,辅助或抑制B细胞产生抗体,记忆特异性抗原等,是抵御病原体感染、肿瘤形成的英勇斗士。

近年来,越来越多的T细胞亚型被发现,例如今年6月,来自于墨尔本大学的免疫学家Angela Pizzolla和团队在鼻子中发现了一种新的记忆T细胞——tissue-resident memory T Cell (Trm)。特殊的是,这一记忆T细胞可以由杀手T细胞在未被抗原或者生长因子刺激的前提下生成。

随着对免疫系统解析的深入,科学家们认识到,免疫细胞包含很多不同特征和功能的亚型。而且,名单在不断扩大。近期,The Scientist杂志对其进行了整理,尽可能地列出了迄今为止所有的T细胞类型(见下表格)。但是很多科学家们并不认为这是一份完整的名单,他们认为我们对T细胞世界的了解还不足50%,知识会很快地被更新。


整理自The Scientist

1T细胞

T细胞来源于骨髓中的干细胞,这些前体细胞会在胸腺激素的诱导下分化成熟,即T细胞。每一个成熟的T细胞都有细胞表面受体(TCR,用于识别短小、非我的蛋白肽段),同时携带有糖蛋白受体:CD4或者CD8。这些受体不会与抗原肽段之间结合,而是与MHC分子结合。其中,CD4与MHC Ⅱ结合,而CD8与MHCⅠ结合(MHCⅠ受体几乎存在于所有体细胞中,包括APCs)。

当病原体进入人体并损害组织器官时,它会引发炎症反应,从而获得抗原呈递细胞(APCs)的关注,这一类细胞会利用表面表达的组织相容性复合体(MHC II)监测环境。一旦APCs检测到抗原,这类细胞会转移至脾脏和淋巴结,在这里会有初始T细胞以及其他类型的T细胞“整装待阵”。

在二级淋巴器官中,APCs通过MHC Ⅱ呈递给CD4+T细胞,从而刺激T细胞分化成应对不同抗原刺激的辅助T细胞(Th)。其中,滤泡辅助性T细胞(Tfh)会进一步活化B细胞,促使其生成对抗抗原的特定抗体。初始CD8+T细胞同样也会通过MHCⅠ受体与APCs互作,进一步分化成细胞毒性T细胞(CTLs),也被称为“杀手T细胞”,对抗受感染的细胞。

无论是CD8+杀手细胞还是CD4+辅助细胞,一旦被激活,都会转移至受感染的阻止。辅助T细胞会分泌细胞因子及其他分子用于集结其他免疫细胞,例如中性粒细胞、巨噬细胞和肥大细胞,共同对抗感染。同时,CD8+T细胞会与被感染的靶细胞结合,释放含有穿孔素的囊泡(用于穿刺靶细胞)和颗粒酶(诱导靶细胞凋亡)

一旦感染受到控制,大多数新激活的T细胞会死亡,其中有一些将作为记忆细胞而存活下来,它们负责对抗相同抗原的下一次入侵。单纯激活初始T细胞引发免疫防御需要一个多星期的时间,而记忆T细胞应对二次感染只需要数小时。

记忆T细胞种类繁多,根据其巡逻的区域分类:效应记忆T细胞负责在整个组织和血液中循环,应对外来抗原的重复入侵。而CD4+细胞则行使辅助作用,CD8+细胞发挥毒性功能。组织驻留记忆T细胞功能类似,但是仅仅存在于感染曾发生过的位置,不参与全身循环。中枢性记忆细胞则在整个身体内“巡逻”,更注重于自我更新能力,而不是对抗病原体。

2T细胞疗法

随着对T细胞亚型的分类、功能研究的深入,科学家们开始利用T细胞治疗疾病,特别是癌症,例如过继T细胞转移免疫疗法(ACT)——研究人员在体外扩增患者识别肿瘤组织的T细胞,然后将这些T细胞再或数值患者体内,用于癌症治疗。

除了回输T细胞之外,科学家们还希望能够改造T细胞。这一思路促成了CAR-T疗法的热潮。它是指从患者体内分离出T细胞,在体外对T细胞进行改造,为其装上能够特异性识别癌细胞的“导航”——嵌合抗原受体(CAR)后,再将这类“改装后的CAR-T细胞”进行扩增,回输到患者体内,发挥特异的抗癌作用。

今年7月,FDA肿瘤药物咨询委员会以10:0的投票结果一致推荐批准其CAR-T疗法CTL019用于治疗复发或难治性(r/r)儿童和年轻成人B细胞急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL),创下癌症免疫治疗领域的又一里程碑。据推测,CTL019有望成为全球首个获批上市的CRA-T疗法。

另一条策略是锁定肿瘤表面特有的新抗原(neoantigens)。这一疗法最大的益处在于它不会伤害健康的细胞。考虑到新抗原(neoantigens)特定存在于癌细胞表面,所以靶向这一类抗原的T细胞疗法会相对更安全、副作用更小。


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