大规模流感传播是一个重大的公共卫生问题，亟需新型流感药物改善目前的治疗方法。在全球范围内，每年因流感传播而导致大约300-500万例严重病例，约25万至50万人死亡。总体来说，流感并发症的高危人群为2岁以下的儿童、65岁以上的老年人、孕妇和有特定疾病，包括慢性心脏病、肺病、代谢疾病(如糖尿病)以及免疫力底下的人群。

▲CAP－snatching的分子机制（图片来源：《PNAS》）

由于流感病毒基因组很小，其所需蛋白质的合成依赖宿主细胞的翻译系统。因此，流感病毒的信使RNA（mRNA）需要同时具备可供宿主细胞翻译体系识别的5′帽状(CAP)结构和3′-poly(A)尾结构。其中，5′帽状结构是通过流感病毒RNA聚合酶复合体中PA亚基的内切酶活性从宿主细胞前体mRNA的5′端剪切“抢来的”。这种被称为“CAP－snatching”的方式——夺取宿主mRNA的CAP帽状结构用于病毒自身mRNA转录——是流感病毒转录起始所必须的。

正因为“CAP-snatching”是流感病毒复制周期中的关键环节，又由于宿主细胞中不存在类似的机制和相应的蛋白酶，因此针对“CAP-snatching”内切酶的抑制剂可以选择性阻断流感病毒的转录过程，同时对宿主细胞不造成影响。于是，这一机理成为潜在的抗流感药物靶点。

▲S-033188的作用机制（图片来源：Shionogi官网）

盐野义制药公司开发的S-033188便是一种“抢5’帽”依赖的核酸内切酶抑制剂，是世界上第一种可抑制流感病毒增殖的在研临床新药。该药物的研制目标是流感患者只需要服用一次就可以在一天以内抑制流感症状。

CAPSTONE-1研究是一项随机、双盲、多中心、平行组、安慰剂对照和主动控制的研究，由1436名甲型或乙型流感患者参与。20至64岁的患者随机按2:1:2的比例随机分配，服用单剂40或80毫克的S-033188（根据体重）、安慰剂或75毫克的奥司他韦(oseltamivir) 。12至19岁年龄组的患者按2:1的比例随机分配，接受单剂S-033188或安慰剂。筛检时体重小于80公斤的患者接受40毫克的S-033188，而超过80公斤的患者接受80毫克药物。

CAPSTONE-1的顶线研究结果包括：与安慰剂相比，S-033188显著的降低了TTAS，从而达到了主要研究终点(p < 0.0001)。S-033188和奥司他韦对TTAS的减少相似。病毒滴度在服药后的第一、第二天和病毒脱落期内，在统计学上显著降低。S-033188的耐受性良好。S-033188的副作用发生率与安慰剂类似。值得注意的是，与奥司他韦相比，S-033188副作用发生率显著下降，尤其是恶心发生率得到降低。

“我们对S-033188，一种新型的帽依赖核酸内切酶抑制剂感到非常兴奋，” Shionogi首席医疗官Tsutae Den Nagata博士说：“这一结果证实了我们之前观测到的显著疗效和药物安全性，而且与奥司他韦相比，病毒载量和病毒脱落期的持续时间都减少很快。”

根据CAPSTONE-1的试验结果，Shionogi计划于今年晚些时候向日本PMDA提交新药申请（NDA）。Shionogi目前正在进行另一项全球3期临床试验(CAPSTONE-2)对流感相关并发症的高风险人群进行研究，目前患者招募正在进行中。