Memorial Sloan Kettering癌症中心(MSK)的研究人员报告了一项开创性研究的结果,该研究描绘了来自MSK中心治疗的10000多名晚期癌症患者的肿瘤基因突变。
研究团队使用一种DNA测序的方法(称为MSK-IMPACT)来描绘患者肿瘤中的基因突变,并使用这些突变信息将数百名患者与现有的靶向治疗或临床试验相匹配。研究人员正在继续跟进研究对象以评估远期疗效。
研究人员还识别出了新的与癌症相关的基因突变,并在一些癌症类型中发现了以前没有观察到的众所周知的突变。研究中的所有数据已经对外公开并发表了使用数据的免责声明,以此来保护患者的隐私,使世界各地的研究人员能够访问和分析。
研究人员写道:我们的结果表明,综合全面的绘制患者肿瘤的基因改变图谱是可行的,可以为病人的及时救治提供重要信息,并有助于癌症治疗的未来发展。
研究的主要研究员Michael Berger博士说:“已经有数据被Sloan Kettering的研究实验室使用,并被用作癌症患者常规临床治疗的一部分。”
研究的结果已经发表在5月8日的《自然医学》杂志上
第二代测序技术
DNA测序可以识别驱动个体癌症患者肿瘤生长发育的基因突变,这能够帮助临床医生确定最合适的治疗方法。
MSK-IMPACT使用第二代测序技术,这种技术允许DNA的几个部分同时进行数百次的测序,快速准确地产生基因突变图谱。研究人员设计了检测方法以鉴别不同类型的基因改变,包括基因内外的点突变,基因拷贝数的改变以及DNA的重排。
在研究期间,MSK-IMPACT最初测试了341个基因的改变,后来扩大到410个基因。 Berger博士解释说:“检测覆盖的基因改变由临床医生,研究人员和临床生物信息学家组成的专家小组不断审查和修订,允许他们添加在MSK实验室、临床研究中新发现的癌症相关基因或基因。”
一些测序方法仅针对在一种癌症类型中常见的基因改变。但是因为MSK-IMPACT涵盖了数百个基因的改变,所以它是一种更广泛的方法,可以应用于任何具有实体肿瘤的患者。
研究人员测试了每个患者原发性或转移性肿瘤活组织样本中的DNA,并与患者血细胞中的正常DNA比较,这使他们可以将遗传的突变和非遗传或体细胞突变分开。检测和分析通常在3周以内完成。
在2年的时间里,研究人员从10336例癌症患者(包括62种晚期或转移性癌症)中检测了10945个肿瘤样本,这些患者通常已经经历了几轮癌症治疗。研究人员一共发现了78066个点突变,22989个基因拷贝数的改变,以及1875个DNA重排。这些基因改变大多数在以前没有被识别出来。研究人员估计,81%的基因改变将被其他测序方法所遗漏,因为它们只能阅读被称为热点的频繁突变的基因区域。
研究人员比较了MSK-IMPACT识别出的突变和通过“癌症基因组图谱”(TCGA)发现的突变。TCGA是由NCI和国家人类基因组研究所支持的一个研究项目,项目对来自11000多例患者未经治疗的原发性肿瘤(包括几种类型的癌症)进行了测序和分析。总体而言,MSK-IMPACT和TCGA的结果是高度一致的。然而,研究人员在MSK研究中发现了更高频率的多种突变,“这可能反映了原发性和晚期或转移性肿瘤之间的基因差异。”Berger博士解释说。
研究人员还发现一些与治疗耐药有关的突变,这些突变在TCGA研究中没有被看到(也并不期望被看到),例如驱动阻断雄激素受体的药物的抗性的雄激素受体基因的突变。
“总的来说,结果是非常相似的,但我们也确实看到了预期的差异,” Berger博士说: “我们将继续挖掘数据,寻找与肿瘤进展相关的获得性突变。”
此外,研究人员在一些意想不到的癌症类型中发现了几种以前已经充分研究过的基因改变。例如,导致融合基因(包括那些涉及ALK基因的融合基因)的某些DNA重排通常存在于肺肿瘤中,然而,MSK的研究人员在11种其他癌症类型中发现了这些相同的融合基因。
了解促进患者癌症生长发育的基因改变信息可用于指导其治疗。在近90%的患者中,研究人员都识别出了至少一种可以驱动肿瘤生长发育的基因改变。
然而,并不是每一个“驱动者”改变都是临床可行的,这意味着据此可以预测患者对食品和药物管理局(FDA)批准的或研究性的治疗的反应。一种基因改变可能是癌症的“驱动者”,但是如果目前没有针对它的治疗方法,那么它在临床上很可能是不可行的。对照MSK-IMPACT检测目录中临床上可行的基因突变,研究人员发现37%的患者至少有一个临床上可行的突变。
此外,一些患者并没有单个的临床可行的基因突变,而是一组一起存在时才具有临床可行性的突变,被称为突变标记的这些基因突变组也可以预测患者对已批准的或研究性的治疗的反应。例如,被称为微卫星不稳定性的一种突变标记可以预测患者对免疫检查点抑制剂治疗的反应。据此,数以百计的具有这种标记的患者被纳入临床试验,并对免疫检查点抑制剂的治疗作出了很好的反应。
MSK-IMPACT的影响
Berger博士说:“MSK-IMPACT项目需要一个巨大的团队来共同努力,研究涉及了数百人,包括临床医生、研究人员、临床生物信息学专家和软件工程师。”“团队还必须与医院的病历系统保持紧密的联系与合作。”他补充说。
除了作为指导个体患者治疗的资源之外,这些测序产生的数据也可以作为癌症研究界的即时调查资源。Berger博士解释说:“研究人员可以进行实验来探索MSK-IMPACT鉴定出的突变的生物学功能,这可能有助于临床医生解释患者的基因测序结果。”
这些数据还帮助临床研究人员识别出了符合MSK开放临床试验资格的患者。一些试验(称为篮子试验)是根据肿瘤的基因改变来招募患者的,而不是原发癌症的器官。
Berger博士解释道:“如果要开放一项新的临床试验,根据研究数据我们就可以立即确定最有可能受益的患者,并很快将他们招募进来。”
MSK-IMPACT被认为是一个“靶向”检测方法,因为它可以对DNA的选定区域进行测序。 NCI TCGA项目办公室主任Jean Claude Zenklusen博士说:“全基因组或全部外显子测序(对整个基因组或大部分序列进行测序)的综合测序方法可能会进一步增强临床测序工作。”他继续说道:“靶向检测是存在偏倚的,因为你正在选择要测序哪个DNA区域。我们可以从全部外显子和全基因组测序中得到更多的信息。”
但是Berger博士认为:“鉴于我们目前对癌症遗传学的了解有限,从综合测序方法中收集到的其它信息可能在现在的临床中没有用。通过采用靶向检测的方法,我们能够影响更多患者的治疗,并确定更多临床试验的候选人。”
展望未来,Zenklusen博士相信可以改变:“我认为在某些时候,靶向检测将会成为过去,因为更完整的测序可以提供更多信息,帮助你理解整个基因改变的图谱。”他说:“为什么要使用CliffsNotes而不是直接阅读莎士比亚的剧本呢?”(译者注:CliffsNotes是一个美国知名的学习指南网站,致力于提供文献学习指南,帮助简化你的学习工作。
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