一、单克隆抗体定义和分类

由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体，称为单克隆抗体。传统通常采用杂交瘤技术来制备，杂交瘤抗体技术是在细胞融合技术的基础上，将具有分泌特异性抗体能力的致敏B细胞和具有无限繁殖能力的骨髓瘤细胞融合为B细胞杂交瘤。用具备这种特性的单个杂交瘤细胞培养成细胞群，可制备针对一种抗原表位的特性性抗体，即单克隆抗体。

通过基因工程改造，使单抗和人体内的抗体分子具有尽可能相似的特性，抗体人源化。从鼠源到全人源，单抗在患者体内人抗鼠免疫反应发生概率逐步降低，治疗效果和安全性逐步提高，因此全人源单抗是单抗发展的趋势（表1）。但是，随着人源化程度的提升，单抗制品的亲和力会逐渐下降。因此，在保证消除人抗鼠反应的前提下提升单抗制品的亲和力，是单抗药物开发的核心技术壁垒。

二、单抗药物研发流程及趋势

总的来说，一个单抗药物企业需要具有上游的研发平台筛选出理想的单抗药物；并且有高效大规模的进行发酵培养表达单抗；还需要能够高效、高纯度的分离纯化单抗，这样的公司才具有单抗研发生产的核心竞争力。

1、噬菌体展示技术已经成为人源单抗筛选主流。随着单抗人源化进程的不断深入，以噬菌体展示技术（用PCR技术从人免疫细胞中扩增出整套的抗体重链可变区（VH）和轻链可变区（VL）基因，克隆到噬菌体载体上并以融合蛋白的形式表达在其外壳表面）为核心的大规模单抗筛选平台日益受到重视。该技术不仅可以获得全人单抗，而且不需要细胞融合，试验周期短，过程简单，是人源抗体制备技术的重大突破，目前国际主流单抗生产企业均采用噬菌体展示技术筛选单抗。

2、表达培养技术是单抗产量形成和质量控制的关键，表达方法、反应器规模、表达体系和表达量是判断企业技术水平高低的重要指标。

3、分离纯化技术是单抗生产的最后一道关键环节，工业上一般采用硫酸铵沉淀、离子交换层析、蛋白-Sepharose亲和层析等方式纯化单抗，由于平均每增加一个纯化步骤产品得率将会降低13%，因而在保证纯度的同时尽可能提高得率也是考验企业生产水平的重要环节。

三、单抗药物研发生产特点

单抗药物研发的特点是高投入、高价格、高利润。单克隆抗体研发周期长达10-15年，但一旦成功上市能为厂家带来丰厚的回报。大规模抗体生产成本大约为200美元/克，售价高达5000美元/克，生产成本只占售价的1/25。到2016年全球约有250亿美元单抗药物的专利到期，抗体药仿制时代来临。

四、单抗药物研发生产趋势

单抗人源化比例不断升高，单抗的药物靶位逐渐多样化，除了传统的细胞表面抗原，还包括了常见的细胞因子，部分研制中的单抗药物甚至可以识别多个抗原表位，而且单抗药物的结构也不限于完整的单抗分子。联合小分子等的治疗方案逐渐增加，日益受到医疗工作者的重视。因此，作为一种高科技含量的药物，单抗药物企业的科技水平决定了其竞争力，也决定了药物的治疗效果和市场价值。

鼠源性到完全人源化抗体：降低抗体的免疫原性

抗体-小分子药物偶联物(ADCs):靶向性抗体药物，一类抗体与抗癌制剂偶联的药物

双特异性抗体（BsAb）：通过基因工程手段将两个分别靶向不同抗原的抗体片段组合在一起，具有两种抗原结合位点，可以发挥协同作用，进而提高治疗效果

五、全球单克隆抗体行业发展情况

1997年FDA批准Genetech的嵌合抗体Rituxan（美罗华）上市后得到极大的成功，作为第一个治疗肿瘤的嵌合抗体，Rituxan成为单抗领域的首个明星药物。随后跻身10美元销售俱乐部的还有嵌合抗体Remicade（英夫利昔单抗）及人源单抗Herceptin（曲妥珠单抗）、Synagis（帕利珠单抗）。整个行业迅速扩张，销售额从1997年的3.1亿美元到2015年的916.3亿美元（图2）。

目前，经美国FDA批准上市的单抗药物一种有55种，包括49个单抗产品和6个具有抗体功能的Fc融合蛋白（表3）。到2013年底进入临床试验阶段的单抗则接近350种，治疗范围涵盖肿瘤、自身免疫疾病、抗感染、呼吸道疾病等，其中以肿瘤和自身免疫疾病市场最大，种类最多，占到单抗销售总额的50% （表2）。目前，单抗药物已经成为了生物药中不可忽视的一大类，而由于目前批准上市的单抗仅有50余种，使得单抗药物成为了重磅炸弹集中营，2015年阿达木单抗以140.12亿美元的销售额蝉联全球药物排行榜第一位，2015年全球销售额为50亿-100亿美元的重磅炸弹产品有6个 （表3）。

图1：全球已批准单抗药物-治疗领域分类（按2015年销售额统计，货币单位：美元）

迄今为止FDA批准的单抗/融合蛋白药物明星产品

通过单行行业产品和公司发展的过程我们发现，单抗行业快速发展的早期，大型综合医药企业无论在技术储备还是研发人员上均不存在垄断性优势，质地优良的中小型企业能够通过单个或几个拳头产品迅速成长，并在之后多年保持其优势。但随着单抗产业规模日益扩大，特别是重磅炸弹的不断涌现，大型综合医药企业凭借资金优势收购那些研发能力强、拥有明星药物的中小药企，借此获得行业领导地位，这种趋势越来越明显（表3）。随着罗氏以468亿美元收购Genetech44%股权，标志着市场上几乎所有的重磅炸弹药物所有权向大型药企转移，国际单抗市场将形成罗氏一枝独秀，强生、阿斯利康、辉瑞等大型药企紧追不舍新格局，产业进入成熟期。2017年前仍可能有超过20个新的单抗药物上市，为单抗市场的整体扩张提供支持。单抗市场在Rituxan上市后开始进入快速增长期，2008年对比1999年增长23倍，年平均增长率高达42%，2004年后单抗市场逐渐回落，直至20%左右。2010年至今，全球单抗市场平均年增长率预计为9.3%，增速回归正常。

六、中国单克隆抗体行业发展情况

1.中国单抗市场的发展现状

相对于国际市场动辄数百亿美元的规模，国内单抗市场规模仍远不及发达国家。截止至2016年3月，国家食药总局共批准22个抗体药物上市（12个进口，10个自主研发或共同研发），主要涉及抗肿瘤、抗排异、自身免疫疾病等领域（表6）。进口产品中，美罗华和赫赛汀的销售额最大，但大多单抗仍处于导入期，远未形成重磅炸弹的局面。造成国内目前单抗市场狭小的原因是多方面的，包括用药习惯、价格因素和医保不足。

2.中国单抗市场的发展前景

尽管短期国内单抗市场总量有限，但增长速度和可持续性和潜在市场规模上看国内单抗市场都存在巨大的投资价值。2014年国内单抗药物市场规模仅50亿元，主要集中在肿瘤领域。以上市较早的美罗华和赫赛汀为例，两者从2003年到2012年复合增长率高达46%和74%，远高于同期医药行业整体23%的复合增长率，销售额达到5.35亿元和3.87亿元，可见爆发式增长初见端倪。根据我国产业政策、人口结构、支付能力、支付意愿、用药习惯等多方面考虑，国内单抗行业出现快速增长的势头在未来若干年中仍将持续。

图2 2009-2014年国内单抗市场规模走势图

数据来源：国家统计局

我国单抗发展三部曲

3.国内单抗企业的发展方向

由于我国单抗企业药物研发积累、研发投入、科技人员和团队管理上与Genentech类型的国际一线单抗企业有不小差距，因此我认为国内企业通过原创单抗赶超国外竞争对手的可能性很低。因此，“Me-too”策略便成为了国内单抗企业在本土拓展切实可行的策略。“Me-too”药是利用已知药物的作用机制和构效关系，规避现有药品的专利权，通过结构改造或结构修饰等方式，获得等同疗效的专利新药。单抗本身分子量大，结构复杂，而真正重要的核心结构位点相对较少。随着国外部分单抗药物专利的到期，单抗的大批仿制即将上市 （表5）。相比国外，我国的化合物结构专利可主张权利范围较小，企业在药物设计时可以通过修改抗体结构而保留主要的治疗性位点规避专利，同时也可以通过选择不同的表达体系和表达条件来规避工艺专利。由于上游原研能力的巨大差距，国内单抗药企在“Me-too”药研发和生产方面与国内的差距较小。部分企业已经掌握了从抗体人源化、抗体筛选技术到抗体表达、纯化的全套中下游技术，一线药企的主发酵罐已经达到千L级水平，表达量已经达到10g/L水平。这使得等效单抗药物一旦研制成功就能马上投入生产，可以快速获得回报。总而言之，我国单抗药物增速迅猛，已经处于爆发式增长初期 （表7）。“Me-too”药的开发将成为国内单抗药企快速发展的突破口，而其中的先行者将获益更大。