投资人荐语

今天的生物科技已经不再是简单的生物和化学科学家们的天下了，随着基因工程能力和机器学习能力的加入，生物科技这个领域如Jorge Conde所说，已经进入了一个新的“读 / 写”时代，我们有了更多的“滤镜”可以来以有史以来最快的速度验证生物领域的创新想法。今天我们在用基因方法来重做很多实验，就像我们忽然从70年代的Altair 8800微机升级到了MacBook Pro，人类更加深入认识自己的能力得到了迅速提升。

正文

日前Jorge Conde加入了Vijay Pande和a16z编辑团队关于生物技术的讨论，以下是讨论的主要内容：

a16z：我们正式成立a16z生物基金之初，公司内部对于决不称之为“生物技术基金”的讨论非常激烈，因为这个词已经算是滥用了——至少在那些出身软件行业，经历过数次硅谷生物浪潮的人看来确实如此。而且，在相当一部分人看来，比起那些通过摩尔定律，网络效应等机制促使生物和医疗领域革新的软件，生物技术通常又贵又费时，而且还需要严格的监管。

Vijay：我们并不是要把它看做“生物技术”和“生物”的对立，只是用另一种方式简单地提问：我们现在看到的是否仍然包括那些必须解决的科学问题，或者是否有部分已经涉及工程领域。科学是经验性的，涉及科学发现，不能按照典型套路实现。至于工程，我们则可以事先安排，逐步完成很多创新，实现系统化进展。所以，仔细想想软件公司的建立过程，不管是对于工程计算机还是工程基因组测序，摩尔定律这些都可以发挥促进作用。过程中当然有很多挑战需要克服，只不过基础科学多年前就已基本完成，现在更多的是利用工程推动其发展。此外，我们还可以用工程方法测试市场；在建立公司时，我们也可以从中获得很多信号。

不只是解读生物密码，我们还可以利用这些生物密码自己写或者设计新的密码。

Jorge：工程学、生物学和计算机科学结合在一起时，可以将生物领域提升为“读/写”的整合范例。也就是说，我们不仅可以解读生物密码，还可以自己写或者设计新的密码，从基因组学着手；“读”生物密码已经在以前所未有的速度和规模发展。约10年前，我初入这一领域，新一代基因测序才刚开始流行。第一代利用“桑格测序法”将某一基因组或基因分离出来，放到特定区域，然后解读出其生物密码——A-C-G-T四个构成基因组的碱基。但是这种方法的效率非常低：因为人类基因组中有30亿个碱基！这就意味着我们需要处理成千上万的碱基序列。新一代基因测序平台的目的就是让我们能更精准的测序却不用花更多的钱。更重要的是，现在我们只需一天左右就能生成这些数据。这点肯定是科学不能比的。

a16z：所以，基因组学上的摩尔定律比起计算机上的速度甚至更快。我们以前谈到过这个现象，你现在是对它特别感兴趣吗？

Jorge：对我来说，创业者和创业公司最吸引人的地方是：我们已经从专注基因组学（DNA的A，C，T，G密码）的“单镜头”生物观转向了“多镜头”……也就是说，各种生物信号——DNA、RNA表达水平、蛋白质组——都将更为多维，处理率也更高。我们可以将所有镜头整合在一起，从疾病生物学的角度更清晰的展现出来。

我从中发现遗传学或者说基因组学是个非常迷人且朝阳的领域。如果你认为DNA是遗传“源代码”，“细胞程序”是不同细胞表达出来的基因序列，那么基因组学通常关注点在于如何将这些特定的的基因表达水平控制在不同细胞类型中——主要是特定细胞所仰赖的源代码具体组成部分。理解了这一点可以帮助我们在正常细胞的发育以及病变过程发现很多东西。不一定要破坏代码；也可以出于种种原因修改原细胞程序。

需要指出的另一点是，我们正开始以高分辨率来完成所有工作。这点非常重要，因为基因组学和很多其他组学应用的信号分辨率非常低，基本上相当于大海捞针。以无创产前检查为例，胎儿的细胞比母亲要少得多。肿瘤实际上是由一个异质性癌细胞群组构成，将其中每个细胞分离出来研究可以更清楚地看到一些东西。以前的我们其实不是在给某个基因组测序，只是在给从病人样本中提出的数百万基因组的平均值测序。

a16z：嗯，多种镜头，单个细胞。那机器学习用在哪儿呢？

Vijay：对于Jorge描述的那些“高分辨率”趋势，这里还有另外一个非常有趣的研究角度——机器学习现在已经能完美译出基因组了。那些分析二维图像的计算机？嗯，一个基因组就好比一张图片，只不过它是一个一维像素网格。而且，正如卷积神经网络并不反映图片里物体的位置（“平移不变性”），它也不反映DNA链的位置。但是机器学习却能帮你定位搜索。

Jorge：是的，如果应用这些为疾病生物学提供了新视角的新技术，我们其实可以“反卷积”很多我们以前做不到的事情。我们过去只是暂时没有从各种数据流中获得有用信息的分析能力；而且生物非常复杂，我们不可能真正看透它。

它具有深刻的现实意义：例如，在Syros工作期间，我们发现，对比观察一个正常细胞及其病变细胞，可以在以不同细胞类型表现出来的微分基因组中发现它们之间的差别。有时并没有引起疾病的突变基因——不仅是基因组出错——也是细胞运行了错误程序，遗传学在这里再次派上了用场。疾病生成时，基因不只像电灯的开关，它更像一个调光器，亮度可高可低。那又是什么导致健康细胞发展成病变细胞且不受控制地增殖，或者休眠免疫细胞突然激活自身免疫性疾病呢？了解细胞内基因组如何排列或调节成了帮我们为特定病人寻找合适药物，并制定适当剂量和最佳服用时间的新途径。

a16z：显然，精确和具有个人针对性的药物最有效。那现在我们正处于生物密码和计算机代码结合的总趋势中的哪一阶段呢？

Jorge：我们基本上已经达到了解读和编写阶段，或者说“读/写”阶段，因为有了更多视角和更高的分辨率，我们现在可以更全面地解读生物密码，也可以更多地自己编写密码了。我们越来越多地自己设计生物系统，用CRISPR或者各种日益完善的基因工程工具编辑基因，正如Vijay此前所说，当你让某样东西成为了与科学问题对立的工程问题时，你可以将过程中的一些部分工业化，以提高效率和分辨率，节省成本，强化质量，基本上达到高精度范围。

这也把我们带入了“读/写”的二次衍生阶段——洞察/设计。我们不仅在“读”时生成数据，还能以新的方式基本深入理解数据，尤其是利用多种数据流和机器学习来帮助理解。在“写”时我们也不仅仅是在编辑，同时也是在设计。未来，生物也可以算得上自己的创意媒介。

a16z：这就是你“读/写”生物的过程？

未来，生物也可以算得上自己的创意媒介。

Jorge：我相信这将是个生物科学的时代。正如信息/计算机时代产生的技术使我们能够以惊人的方式组装和移动数据，宇宙中没有哪种已知力量在移动和组装物质方面比生物来得有效。

因此，我们的解读、编写、分析和设计能力不仅将影响医疗健康，还会影响很多其他行业——正如之前的计算机行业那样。软件一开始变革的以信息为主要产品的行业，不是吗？然后最终进入物理世界，通过Amazon，Ebay，Airbnb或Lyft变革其他行业。同样，我们“读/写”生物的能力也会变革很多行业。除了显然会受到影响的医疗健康行业，制造业也越来越多地运用了生物学。最终，很多人们联想不到的领域都将受到生物影响，如纺织品、建筑等领域。

a16z：如果机器学习是它们的载体，Vijay，你的研究该怎么改进呢？几年前我们创办这个生物基金时，你说过一旦生物与计算机相结合，机器学习将在其中产生很大影响。

Vijay：对比一下两年前的机器学习，这可是相当具有戏剧性了。当时就想的是这波“浪潮”估计快到顶了，现在它确实到了——计算机不仅与人类性能接近，某些方面甚至远超人类。有时当你身处其中，你自己都不太清楚你正处于波谷还是波峰，这也是为什么我喜欢拿冲浪类比；有时它涨起来，有时又退下去，一旦安然度过这些阶段就会达到顶峰。

但是现在我们开始意识到机器学习只是达到目的的手段。我们认为DNA是人类存在的基本图谱，但它也只是一个可以用来把DNA条形码附在物质上，存储数字内容等的工具。

现在我们开始意识到机器学习只是达到目的的手段。

a16z：你所说的“工程”不仅是指能把它构建到蓝图里，而是它的可扩展性。无论工业生产规模如何，你都可以做到这一点。这对生物领域的建设公司来说又意味着什么呢？

Jorge：我喜欢把生物公司看作三级运行系统。在你有家小初创公司的前提下，（1）试着理解和开发复杂的生物系统技术；（2）以大客户群为基准，如生物制药行业……另一个有着特定需求，流程以及挑战的复杂系统；（3）将创新部署到其他复杂且经常受到严格监管的系统，这当然说的是医疗保健系统了。即使最终的实际产品并不能直接满足这些，但你最后还是能以某种形式做到。不过有一点很重要，你不能孤立的开展工作。

这一领域的初创公司通常都有自己的杀手锏技术，但如何应用于后两级的方法尚不明朗。比起产品的市场适应能力，它的科学应用能力更重要。此外，当你顺着医疗服务的潮流行动时，也必须多多考虑如何创新商业模式和产品对复杂系统的适应性。

a16z：关于生物初创企业“系统”的观点似乎是干净利索的线性发展：首先从杀手锏技术入手，然后解决产品的市场适应性，建立商业模式。有了这种硬科学和硬技术，我们在实践中应该不会演变得太糟吧？！

Jorge：首先要说明的是，它肯定没那么干净利索。这里给个粗略的类比：你想造一架大型喷气式飞机，就要弄清楚顾客是否想要或者需要一架大型喷气式飞机，又是否能为此付出相应的代价。政府又会否允许你驾驶大型喷气式飞机？而且，你还要弄清楚……等等，这架喷气式飞机真的能飞起来么？——我们真的搞清楚重力和空气动力学原理以及我们自己的想法了么？凡此种种，不一而足。

a16z：是的，事情的收尾从来不会太轻松利落，即便事后叙述人的语气听起来非常从容。Vijay，自几年前我们创立这个生物基金起，有什么事让你感到非常惊讶么？有什么你之前期望但还没有实现的事情么？

Vijay：当时我对三大领域有深刻记忆：“计算生物医学”、“云生物学”和“数字疗法”。我想其中没有真正实现的应该是云生物学——可以在云上做操作教学实验。目前，公司为此启用了合同研究组织（CRO）。所以我也花了一些时间寻找一个比较现代化的“可编程CRO”。这不只会加快实验进程，还能减少生物初创公司的capex（资本支出）和opex（运营支出）——不过，到现在我还没有看到类似事情发生。

Jorge：这就相当于你可以用信用卡建立一家公司，不用费那么大劲去建一间实验室也能通过杀手锏试验来证明自己的理念。生物科学早期阶段遇到的挑战也只是用于修补完善（优化协议等）。

a16z：好，我们换个话题。我们没办法阻止这种说法，“Pande&Conde”确实像个法律公司的名称或乐队名字。这就好比美国东岸和西岸的说唱之争，你们一个波士顿，一个硅谷，来自两个完全不同，而且相互竞争的生态系统。

Vijay：我想说的是，硅谷的技术生态系统是真正在实现生物背后的潜力，波士顿的生物生态系统则是最终实现技术的价值。这就像我们挖隧道从两端挖到中间。我们甚至可以把它看做一场比赛，看看谁跑得更快。

Jorge：称他们为“生态系统”非常合适。波士顿是生物技术中心。不仅连接着大学和学术实验室，而且还与当地工业联合，同时还拥有深入的医疗系统（儿童医院、肿瘤医院、妇产/女子医院，当然还有综合医院），带动了当地医疗服务的发展。但是如果你留意一下医学领域的出版物数量分布，你就会发现硅谷利用计算机和其他技术解决生物难题的方法越来越多了。

他们开始分化为两个完全区别独立的生态系统还有一个原因：双方都有自己的长处。但是通过把技术和生物相结合，我们创造了一个更高级的新型综合生态系统。那也是a16z和生物基金吸引我的地方。

a16z：那怎么与企业家和创业团队合作呢？从计算机领域或者其他相关领域转到生物领域的人是我们理想的人才么？难道他们不能只雇佣“另一面”吗？

Vijay：理想的企业家既能深入团队，也能深入个人。一个能做到这两方面的人就像两个有心灵感应的人，做起事来肯定事半功倍，反观现实，我是没发现有人能读懂别人心思。 Jorge其实是个很好的例子，他对生物非常了解，也很快熟悉了计算机科学。何时何地学到这些知识其实没多大关系，不论你是初中生还是社会人士，学习永远不会太迟。关键是你要有足够的理解能力来洞悉所有的细微差别，细节，还有一些抽象和复杂的东西。

Jorge：我赞同。不过还有一点，这个行业有很多“不合逻辑”的地方，只有在两种知识体系都直接接触后，你才能有更深刻的理解。否则，你大胆提出的想法都只会是片面的，站不住脚。

a16z：Jorge，据我了解，你本科在Johns Hopkins学习生物学，又从哈佛拿了MBA学位，还曾在Morgan Stanley当过投资银行家！你是怎么做到的？

Jorge：我去金融公司是为了看自己是否能从商业角度理解问题：一个行业的驱动力是什么，它实际上如何运作？对于本科没有学过商的人来说，这是一个不错的新手训练营。不过，后来我意识到自己并不想从事顾问这方面的工作，我真正想做的是创造和执行。所以后来我又回学校继续读研并拿到了硕士学位，还在哈佛医学院和麻省理工学院辅修了科学，就是从那时起，我开始着迷于基因组学。

除了创业公司之外，我还在一个大型生物技术公司上过班，这对我来说是一段非常宝贵的成长经验。他们自己研发了一种药物并投入市场，每天都得担心这个药怎么才能盈利，怎么才能说服买家下单，怎么处理与医生和病人之间的关系。总是来往于美国食品和药物管理局（FDA）门前。这又回到我之前提到的系统理念第二和第三级了。

Vijay：我们一直在追求的两样东西无非就是：杀手级的技术和杀手级的市场适应能力。当你见到完整的生物基金团队时，我们会把这两者结合起来——尤其是Jorge的加入为我们深入了解市场提供了帮助。我爱技术，离不开技术，甚至以技术为梦想……但赢得市场的技术才算真正成功的技术。