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科学家绘制出吸烟导致DNA受损的图谱
作者:   来源:中国生物技术网微信   发布者:高常长   日期:2017-06-15   今日/总浏览:2/735

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美国北卡罗来纳大学医学院的研究人员开发出一种高解析度的方法绘制出了吸烟导致的DNA受损。这项技术将帮助我们更好地理解吸烟带来的风险,以及它是如何导致癌症的出现,以及为什么烟民更容易患癌症,甚至是这些癌症如何被预防。这项研究已发表在近日的《PNAS》上。

吸烟、DNA损伤、肺癌之间的联系已经被确定了数十年了。但是确定吸烟影响到的具体的某个基因目前为止仍然超过了我们的能力,这主要是由于DNA太小了。现在,北卡罗来纳大学(UNC)医学院的一个研究团队发现了解决这个问题的方法。

该研究由UNC医学院的生物化学和生物物理学教授Aziz Sancar领导,他是2015年诺贝尔化学奖的得主,该团队专注于烟草中主要致癌物质——苯并(а)芘(Bap)的研究。该团队开发出了一种绘制出这种物质结合到DNA哪个位置的方法,通过寻找基因组的哪个部分在接触之后出现了修复情况。

Sancar说:“在美国,吸烟致癌在癌症死亡的原因中占比30%的。我们现在拥有了这种物质导致损伤的全基因组图谱。如果这个图谱能够唤起人们对吸烟害处的认识,那就太好了。如果我们知道在全基因组内如何修复受损DNA,那么对于药物开发者也是很有帮助的。”

图像来源:论文

小心BaP

尽管臭名昭著,但BaP其实是一种很常见的物质。它是碳氢化合物多环芳烃族的一员,有机化合物燃烧,寒冷的外太空深处,都会这种物质。事实上,它是如此常见,所以理论上来说,在彗星上也存在这种物质,对RNA的合成也有助推作用,因此地球上的生命都依赖于它。

虽然BaP曾经对于生命是个好东西,但是它对复杂生命体造成了严重的环境危害。因为BaP很常见,所以有机体进化得可以应付环境中的BaP污染,像森林火灾、篝火晚会,以及发动机等,但是烟草释放出了巨量的BaP(超过普通烟雾的3倍),而且还是直接进入肺中。

为了使我们不受环境危害 ,我们的身体会将有毒化合物分解为更小的分子。而BaP会分解成为苯并比二醇环氧化物(BPDE),它的毒性更强。BPDE以化学方法与DNA相结合,并与鸟嘌呤(四个核苷酸碱基之一)形成非常强的联系(加合物)。

这足以改变DNA,使其变得无法辨认,所以受影响的细胞无法合成蛋白质或者将信息传递给后代。如果基因无法成为肿瘤抑制基因就会出现癌症。实验室中的小鼠试验表明,即使中等剂量的BaP作用于小鼠皮肤就会导致肿瘤的出现。这也就是说为什么通过吸烟产生的BaP和BPDE会成为导致肺癌的最主要原因。

DNA重新“格式化”

为了准确了解BaP到底在基因组的哪个位置进行了破坏,研究团队应用了关于DNA修复过程中的一些发现成果,这些成果使Sancar在2015年获得诺贝尔奖。核苷酸切除修复过程中有特定的蛋白质参与,它们切除受损的DNA片段,之后DNA合成酶从相对的螺旋开始重新构建DNA片段。

着眼于全部基因组以确定这个过程发生在哪里是不可能的。所以研究人员们搜索了细胞中的受损DNA片段,而这些片段会在修复过程中被回收。这些片段被用化学方法标记、恢复并测序。通过将这些所有的序列组合在一起,研究团队绘制出了因吸烟而受损和正在遭受损伤的DNA位置的图谱。

Sancar说:“这种新方法可以被应用于任何与核苷酸切除修复相关的DNA损伤。”

然而,由于资金问题和DNA测序的巨大工作量,研究团队公布的概念验证图谱并没有达到最好的解析度。但是该成果表明这种图谱的绘制是可行的,它能够帮助人们理解疾病和DNA损伤之间的关系。在未来,他们还能够帮助发现特定物质的何种剂量能够超过我们天生的核苷酸切除修复能力,哪些基因或者基因变异能够帮助促进DNA修复,是否某些特定的位置难以修复。

通过这份原型图谱,研究团队能够展示,当鸟嘌呤紧挨着胞嘧啶时,比鸟嘌呤紧挨着胸腺嘧啶或腺嘌呤时,BPDE相关的DNA修复发生得更多,这表明,这些区域是BPDE引起突变的高危区域。

Sancar说:“我确定,这些信息将使我们更好地理解为什么特定人群更容易患癌症,以及哪些人吸烟引起的突变会导致肺癌。”

Sancar还希望吸烟能够在细胞层面危害健康的证据可以使烟民们戒烟。目前在中国有超过3亿的烟民,美国有4000多万烟民,而全世界的烟民数已经超过10亿......。


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