CypA 对 RIG- I 介导的抗病毒天然免疫的调控机制模式图。CypA 与 RIG- I 的 C 端结合，促进 TRIM25 与 RIG- I 的 N 端结合，增强 RIG- I 的 K63 泛素化；CypA 与 TRIM25 竞争性地与 MAVS 结合，抑制 MAVS 的 K48 泛素化。

6 月 8 日，中国科学院微生物研究所刘文军课题组在国际期刊 elife 在线发表了题为 Cyclophilin A-regulated ubiquitination is critical for RIG-I-mediated antiviral immune responses 的最新研究成果，揭示了宿主蛋白 Cyclophilin A（CypA，亲环素 A）对 RIG- I 介导的抗病毒天然免疫的调控机制。该研究从天然免疫角度揭示了 CypA 如何通过调节天然免疫反应来影响病毒的复制，首次阐明了 CypA 在 RIG- I 介导的天然免疫信号通路中的作用靶点及其泛素化调控机制，更深入地了解了 CypA 在抗病毒天然免疫领域的功能。

CypA 是一种肽基脯氨酰顺反异构酶，在各种组织中广泛存在，高度保守。CypA 是免疫抑制剂 cyclosporin A（CsA）的细胞内受体，并且在蛋白质的折叠、信号转导、炎症、肿瘤发生以及病毒复制过程中发挥着重要作用，但 CypA 在天然免疫过程中的作用和调控机制尚不清楚。

课题组前期围绕 CypA 开展了一系列研究工作，发现 CypA 与 A 型流感病毒的 M1 蛋白相互作用，通过加速 M1 蛋白的泛素化降解进而抑制流感病毒复制，并且过表达 CypA 的转基因小鼠的抗流感病毒能力明显增强（Cellular Microbiology, 2009, 11(5): 730-741；PloS ONE, 2012 , 7(2): e31063；Scientific Reports, 6, 28978）。而该研究从天然免疫角度，进一步揭示了 CypA 如何通过调控 I 型干扰素的产生来影响病毒的复制。在 293T、BMDM、U937、人单核细胞以及小鼠上的实验结果表明，CypA 抑制 SeV、VSV 等 RIG- I 识别病毒的复制，促进病毒感染或 poly（I:C）转染激活的 I 型干扰素和干扰素诱导基因的产生，并且基因敲除小鼠的抗病毒能力明显降低。SeV 感染后，CypA 促进 IRF3 的磷酸化及二聚体的形成，上调 p65 的磷酸化，表明 CypA 同时调控 NF-κB 和 IRF3 信号通路。进一步研究发现，CypA 能够与 RIG- I 相互作用，增强 RIG- I 与 E3 泛素连接酶 TRIM25 之间的结合，从而促进 TRIM25 介导的 RIG- I 的 K63 泛素化，招募更多的 RIG- I 与线粒体上的 MAVS 结合。另一方面，CypA 通过与 TRIM25 竞争性地与 MAVS 结合，抑制 TRIM25 介导的 MAVS 的 K48 泛素化，增强 MAVS 的稳定性。以上研究结果表明，CypA 能够促进 RIG- I 的 K63 泛素化，同时抑制 MAVS 的 K48 泛素化，从而正向调控 I 型干扰素的产生。

副研究员孙蕾和研究员刘文军为文章通讯作者，博士研究生刘薇、助理研究员李晶为该论文第一作者。该研究得到国家自然科学基金（31472178, 31672531, 81621091）、中科院重点研发项目（KSZD-EW-Z-005-001）的资助。