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Nature 子刊:瞄准肿瘤,用光亮指引 T 细胞去战斗
来源:学术经纬   发布者:左丽媛   日期:2017-05-19   今日/总浏览:3/902

基于 T 细胞的癌症免疫疗法在近年来可谓大显神通。然而,该疗法至今几乎对实体瘤却难以招架。这其中的一个主要原因就在于实体瘤高度免疫抑制性的微环境,让抗肿瘤的 T 细胞活性大打折扣。

最近,罗彻斯特大学(University of Rochester)的科学家们在《自然》子刊《Nature Communications》上发表文章,报道了一种能够克服上述困难,让过继性 T 细胞疗法在小鼠黑色素瘤模型中产生显著疗效的方法——光照!

▲文章通讯作者 Minsoo Kim 教授(图片来源:罗彻斯特大学)

光照是如何增强一个 T 细胞的抗肿瘤活性的呢?这还要从实体瘤免疫抑制性微环境的产生机制说起。

调节性 T 细胞(Treg)是造成免疫抑制性肿瘤微环境的重要因素。在科学家使用的小鼠模型中,被通过皮下注射癌细胞而在耳部形成的黑色素瘤微环境中,就有着大量处于终端活化状态的 Treg,且占了所有 Treg 的绝大多数。体外实验显示,活化的 Treg 能显著抑制 CD8 阳性 T 细胞的抗肿瘤活性,使其可杀伤癌细胞的颗粒酶释放水平大大下降。

▲Treg 的免疫抑制作用(图片来源:《Nature Medicine》)

CD8 阳性 T 细胞的颗粒酶释放是由 Ca2+ 介导的。在 T 细胞受体(TCR)活化后,T 细胞内的磷脂酶 PLCγ被激活,并将 PIP2 水解生成 IP3。IP3 会结合到 T 细胞内质网膜上的 IP3 受体 Ca2+ 通道,使其开放,让内质网内储存的 Ca2+ 释放到细胞质中,进而激活细胞膜上的钙释放激活钙(CRAC)通道,让 T 细胞外的 Ca2+ 大量内流,最终启动颗粒酶的胞吐过程。Treg 被发现不仅能抑制 T 细胞的 IP3 生成,还能通过 TGFβ抑制 Ca2+ 内流,以此共同削弱 CD8 阳性 T 细胞的活性。

▲T 细胞中的 Ca2+ 信号通路(图片来源:《Nature Communications》)

因此,提高效应 T 细胞内的钙离子浓度或可增强其抗肿瘤的活性。然而试验显示,施加非选择性的钙离子载体 ionomycin 并不能起到理想的效果,反而可能抑制 T 细胞活性,这很可能是由于 ionomycin 同时激发了 Treg 等免疫抑制性细胞所致。

▲Ionomycin 分子结构(图片来源:维基百科)

为了专一性地激活病灶处的抗肿瘤 T 细胞,科学家们想到了一种源自绿藻的光敏感性离子通道 channelrhodopsin。他们选取了比 channelrhodopsin 光敏感度高出近 70 倍的变异体 CatCh,将其表达于待移植的治疗性细胞毒 T 细胞,使其在人为可控的光刺激下可迅速激发 Ca2+ 内流,并直接摆脱了 Ca2+ 内流过程对 IP3 生成和内质网 Ca2+ 储备的依赖,进而得以有效地克服 Treg 的免疫抑制作用。

在小鼠黑色素瘤模型的实验中,研究人员只需要以 LED 光源直接照射小鼠的耳部,便可有力地增强此处的细胞毒 T 细胞活性,包括颗粒酶和干扰素γ的释放,并引起全身性的抗肿瘤免疫应答,最终有效地实现了肿瘤消退。实验数据还显示,上述方法可帮助 T 细胞同时克服 Treg 和另一种主要的免疫抑制性细胞 MDSC 对其抗肿瘤免疫应答的负面影响。

▲LED 光源照射小鼠肿瘤病灶(图片来源:《Nature Communications》)

“我们方法的妙处就在于其如此的灵活性和非毒性,可专注于激发 T 细胞,让后者去做它们应该去做的事,”文章通讯作者 Minsoo Kim 教授说道。

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