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光遗传学手段揭秘帕金森病新机制
作者:   来源:药明康德   发布者:左丽媛   日期:2017-05-12   今日/总浏览:1/680

帕金森病 (Parkinson’s disease, PD) 是一种老年人常见的神经退行性疾病。它主要影响患者的运动神经系统,导致 PD 患者出现颤抖、肢体僵硬、步态异常和运动功能减退等症状。目前还没有一种疗法可以治愈 PD,不管是药物治疗还是脑深层电刺激 (deep brain stimulus, DBS),都只能缓解 PD 患者的症状。这些疗法普遍存在的问题是疗效非常短暂,如果患者忘了服药或者停止 DBS,PD 症状会迅速复发。那么有没有什么疗法能够达到长期缓解 PD 症状的效果呢?

日前,美国卡内基梅隆大学 (Carnegie Mellon University, CMU) 的研究人员发现,对大脑基底核(basal ganglia) 中特定神经元的刺激可以长期恢复 PD 模型小鼠的运动功能。这项研究发表在《Nature Neuroscience》杂志上。

为了开发更有效的 PD 疗法,进一步了解疾病机制非常关键。已有研究表明,PD 产生的原因是大脑中支配基底核的多巴胺神经元死亡,造成基底核功能失常,这会导致患者无法正常启动自主运动。所以,目前很多治疗方法都以基底核为临床靶标。但是基底核是由一系列神经核组成的,这些神经核之间还有错综复杂的联系,每个神经核内又有功能不一的神经元混杂在一起,要想进一步了解 PD 的疾病机制并不是一件简单的事。

▲基底核(basal ganglia)及相关脑部结构(图片来源:wikipedia)

在这项最新研究中,研究人员聚焦在一个称为苍白球外侧部 (external globus pallidus, GPe) 的神经核上。GPe 神经核中有两大类神经元,它们表达不同的生物标记物(分别是 PV 和 Lhx6),而且生理特征和支配的下游神经核也有所不同。但是 GPe 神经核中的两类神经元混杂在一起,很难单独研究某一类神经元对 PD 症状的影响。

为了能够特异性地调控 GPe 神经元的活性,研究人员采用了光遗传学 (optogenetics) 的研究手段,在 PV-GPe 或 Lhx6-GPe 神经元中表达光敏离子通道,这些通道接受特定波长的激光照射时会抑制或增强神经元的活动。通过植入小鼠大脑中的光导纤维,研究人员可以精确控制 PV-GPe 或 Lhx6-GPe 神经元的活性。

研究人员发现,当他们激活 PV-GPe 神经元或者抑制 Lhx6-GPe 神经元活性时,PD 模型小鼠的运动障碍得到了显著地减轻,而同时激活 PV-GPe 和 Lhx6-GPe 神经元对减轻 PD 症状没有效果。进一步研究发现,原来 PV-GPe 神经元和 Lhx6-GPe 神经元之间活性的差异是减轻 PD 症状的关键。当 PV-GPe 神经元的活性大于 Lhx6-GPe 神经元时,PD 症状会得到减轻。

值得一提的是,当光刺激结束后,减轻 PD 症状的疗效还能够持续长达 4 个小时,这一表现显著长于目前的其它疗法。虽然光遗传学手段目前只能在小鼠模型中使用,但是这一对基底核中 PV-GPe 神经元与 Lhx6-GPe 神经元功能的新发现可能帮助研究人员设计出新的脑深层电刺激模式来模拟光遗传学的效果,从而延长对 PD 患者的疗效。

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