肿瘤细胞的糖代谢异常（又称Warburg效应）是肿瘤细胞不同于正常细胞的重大特征之一，靶向肿瘤细胞糖代谢通路是近来备受关注的新兴抗肿瘤策略。磷酸甘油酸变位酶PGAM1是催化有氧糖酵关键步骤的重要代谢酶。同时，该酶还通过其直接代谢产物，同时调控磷酸戊糖旁路和丝氨酸合成通路，是细胞糖酵解和生物合成通路的关键节点分子。PGAM1抑制剂的研发已经引起人们的关注，但是对该靶点功能的认识还非常有限，PGAM1抑制剂的应用空间尚不明确。

为了全面认识PGAM1在肿瘤中的功能，中国科学院上海药物研究所研究人员从蛋白质组学研究出发，系统剖析PGAM1功能下调影响肿瘤细胞中的诸多信号通路，首次发现了PGAM1对肿瘤细胞DNA损伤应答的影响。机制研究揭示，PGAM1通过酶活功能调控磷酸戊糖旁路，维持细胞内DNA合成元件——dNTP的水平。细胞内dNTP失衡，能激活p53/p73依赖的APC/C-Cdh1 E3泛素连接酶活性，下调DNA同源重组修复（HR）核心蛋白CtIP的蛋白稳定性，进而影响HR修复通路功能。基于上述机制认识，研究人员提出了PGAM1抑制剂与PARP抑制剂的协同致死机制，并在三阴乳腺癌模型中得到证实。该研究可能为新近上市的PAPR抑制剂（Olaparib）开辟更广阔的应用空间，为PARP抑制剂治疗BRCA野生型肿瘤带来新契机，并为PGAM1抑制剂的未来应用指明了方向，具有重要的转化价值。

研究成果于1月25日在线发表于《细胞生物学》（journal of cell biology）并被选为亮点文章，杂志同期还专门就该工作发表了题为Shutting down the power supply for DNA repair in cancer cells 的评述文章。研究工作得到了国家自然科学基金委、科技部、中科院等有关项目的资助。

PGAM1调控同源重组修复通路