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基因编辑专利之争张锋赢了
作者:   来源:第一财经日报   发布者:左丽媛   日期:2017-02-21   今日/总浏览:5/8441


一场持续四年的围绕 CRISPR 这项革命性基因编辑技术的世纪专利之争上周末终于尘埃落定。

美国专利及商标局作出裁决,判定支持包括华裔科学家张锋及丛乐在内的 MIT 和哈佛的 BroadInstitute 团队所申请的 CRISPR 基因编辑专利主张,同时也没有否定加州大学伯克利分校 JenniferDoudna 和欧洲合作者 EmmanuelleCharpentier 所持有的 CRISPR 专利。裁决称,两家的发现“并不存在冲突”。

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谁是主要贡献者

裁决宣布当天,第一财经记者邮件致电张锋,但截至发稿未得到回应。BroadInstitute 的 CRISPR 专利共享者丛乐也未第一时间回应记者。不过他曾在与第一财经记者的交流中表示:“我们最初是出于对研究的兴趣来开发 CRISPR 技术的。对专利权的归属可能并不那么在意,只是希望尽快做出成果。有时候我们聊天的时候会说如果能做出新的东西取代 CRISPR 会更有意思。相信该领域中很多科学家也都是这么想的。”

CRISPR 是一种基因编辑方法,简单说就是病毒能把自己的基因整合到细菌,利用细菌的细胞工具为自己的基因复制服务,细菌为了将病毒的外来入侵基因清除,进化出 CRISPR 系统。利用这个系统,细菌可以不动声色地把病毒基因从自己的染色体上切除,这是细菌特有的免疫系统。这种突破性的技术通过一种名叫 Cas9 的特殊编程的酶发现、切除并取代 DNA 的特定部分。能对生物的 DNA 序列进行修剪、切断、替换或添加。CRISPR 技术作为生物技术史上一项历史性的重大发明,将主导医药和农业等领域产生革命性的发展,因此受到科学界和生物技术行业的密切关注。业界几乎一致认为这一技术的主要贡献者肯定将成为诺贝尔奖获得者,只是时间问题。而 CRISPR 技术的专利之争的结果也将决定究竟谁才是该技术的主要贡献者。

上述裁决意味着这场天价的专利争夺战告一段落,最大的赢家无疑是张锋,因为他持有与 CRISPR 相关的十几项专利,并将为此获得丰厚的利润。迄今为止,美国专利局已经授予 50 项与 CRISPR 有关的专利,其中 BroadInstitute 和 MIT 拥有 15 项。BroadInstitute 称,全世界的科研人员可以用他们的技术做学术研究,但是厂商必须付费使用。

裁决公布后,BroadInstitute 公关负责人 LeeMcGuire 在研究所官网上刊发声明,正式对判决结果表态:“我们赞成专利局认定 BroadInstitute 与加州大学伯克利分校所持专利及应用属于不同领域且相互间不存在交集的决定。”

同日,伯克利大学发表声明,表示会“尊重”专利法庭的判决,但仍会坚持 JenniferDoudna 和 EmmanuelCharpentier 才是 CRISPR 系统的发明人。

这意味着,这场法律纠纷可能并不会就此了结,加大伯克利分校已经表示将会上诉至美国联邦巡回上诉法院。而接下来的审议和裁决,可能会持续一年时间。纽约大学法律教授 JacobSherkow 表示:“届时的裁决,很可能是最终裁决,就现阶段的裁决来看,加州伯克利输了。”

Doudna 在裁决后的一场电话采访中对记者表示,自己将继续自己的专利申请,而且很可能会成功。她说:“我们的专利将覆盖所有的细胞,而张锋的专利只是覆盖植物和动物细胞。”Doudna 在去年 3 月接受第一财经专访时就曾表示,一定会“为专利而战”。她说:“2012 年我们的论文在《Science》上发表后,到 2012 年底,已经有 6 所实验室发表了关于 CRISPR 技术的文章,也包括张锋的实验室。要知道以那篇论文中的技术为基础,在人体细胞上应用该技术是再简单不过的事情。”

对此,丛乐的回应是:“判断专利是否有效的标准中包含一条‘Non-obviousness’,就是发明人的工作是否‘显而易见’,是否一个具有基本技能的研究人员就可以直接想到和做出来,正因为这个技术不容易实现才有价值。这一定程度上也是为什么在专利仲裁中我们的工作获得了 USPTO(美国专利及商标局)的认可的原因。”

站在巨人的肩膀上

CRISPR 系统本身作为自然界的生物系统是不能申请专利的,可申请的是 CRISPR 基因编辑技术和相关方法。BroadInstitute 与合作方持有的是对真核细胞(包括人类)的基因编辑方法,而加州大学伯克利分校与合作方于 2012 年在《Science》的文章中所描述的则是在非细胞的体外环境中的方法,并不涉及真核细胞基因编辑。

这场官司由加州大学伯克利分校作为原告提出,挑战张锋与 BroadInstitute 的十余项 CRISPR 基因编辑专利。而作为被告的 BroadInstitute 则坚称,两者并不相干。美国专利局的裁决,支持了 BroadInstitute 的诉求。

2012 年,JenniferDoudna 与 EmmanuelleCharpentier 发表的论文首次分析了 CRISPR 基因编辑系统在试管中精确切割 DNA 的可行性。这两位女性科学家作为 CRISPR 的第一发明人,被广泛认为将会获得诺贝尔奖,而这一技术,也被认为是世纪性的生物技术发明。

不过,戏剧性的事件发生在 2013 年 1 月,张锋作为通讯作者、丛乐作为第一作者在《Science》发表论文,介绍如何将 CRISPR 基因编辑技术用于植物、动物与人类细胞,并和其他几个独立研究组先后完成了人体细胞内首次 CRISPR 系统基因编辑工作,充分表明了 CRISPR 技术有潜力修改哺乳动物的基因组,有助于改进人类疾病建模和对新治疗方法的探索。

“将基因编辑技术首次应用于动植物细胞和人类细胞”成为了该专利争夺的核心,是谁应该获得 CRISPR 在植物与动物中使用的专利权激起了辩论:是 CRISPR 基因编辑技术的第一发明人,还是将 CRISPR 发展到更有意思、更有意义的系统,从而开启 CRISPR 用于人类基因疗法、转基因作物以及基因工程动物大门的“站在巨人肩膀上的人”。

美国专利及商标局的法官们断定,在张锋之前,没有研究人员能够绝对确认,CRISPR 能用于有核细胞,如人类细胞,而张锋的发明,并非简单扩展。因此,他们判定,张锋得以保留其专利。

BroadInstitute 合作方、哈佛大学教授 GeorgeChurch 博士表示,专利之争总是会平息的,况且在 CRISPR 技术能够真正作为药物研发的话,还需要非常多的研究和技术上的改进。他说:“没有 Doudna 的技术基础作为支撑,张锋是不可能实现人体细胞上的应用的,但是如果没有新的科学研究来提升技术,那么无论是 Doudna 还是张锋的研究,都不足以支撑药物的研发。”

商业化进程提速

即使在专利之争结果尚未明朗的阶段,持有 CRISPR 专利的三位科学家都表示,目前最重要的是让 CRISPR 技术在药物研制等方面发挥作用,尽快产生社会效应。现在专利归属明确了,CRISPR 技术商业化的进程可能提速。

去年 Doudna 曾对记者表示:“由于 CRISPR 技术非常高效,未来 1~2 年就能实现临床试验。未来 10 年内就能研发出治疗基因缺陷的药物。”不过她认为该技术一定还有提升空间。为此,她还在与加州大学旧金山分校(UCSF)的医学院合作研究免疫疗法,来治疗基因缺陷导致的疾病,比如地中海贫血等单基因遗传病。

关于 CRISPR 技术未来的应用,Doudna 还表示,主要是三方面,其一,为医学上的基因治疗疾病;其二,是农业应用,如转基因农作物等;其三,为工业应用,即用于优化药物的研发制造等。

尽管利用 CRISPR 技术开发药物仍处于早期阶段,但目前这些持有 CRISPR 专利的科学家都已经设立自己的公司。而专利的裁决对他们公司的股价也产生了明显的影响。比如拥有 BroadInstitute 专利的公司 EditasMedicine 股价在裁决宣布当天就飙涨 30%,张锋和 GeorgeChurch 是该公司的联合创始人。Editas 去年花费了 1100 万美元帮助 BroadInstitute 应对所面临的法律挑战。今年,他们会将此技术用于治疗罕见的眼疾病。

相反,拥有 Doudna 和她的合作方专利的公司 IntelliaTherapeutics 和 CRISPRTherapeutics 的当天股价下挫近 10%。这两家公司也已融资数亿美元。

就像基因测序一样,CRISPR 是一项基础性技术。打个比方,如果生命是一本书的话,以前我们只能读,现在我们则可以去写。很多公司和研究机构都可以直接使用 CRISPR 来进行基因修改,国内科学家和研究机构近年来也取得了诸多突出进展,比如,在基因编辑灵长类等动物模型就世界领先。

不过在人们为 CRISPR 技术的发明激动不已时,由此引发的深层次的伦理和社会问题也引起了科学家的热议。比如当你想到可以对生殖细胞或者胚胎进行基因编辑,这些对人种进化都会产生深远影响。

未来,CRISPR 的发展呈现的几个主要趋势,包括一些尚未开发的领域,比如我们现在可以很方便地修改一个基因序列,将来可能可以同时修改多个基因。要知道无论是癌症、心脏病、糖尿病、肝炎等疾病,要治疗它们所涉及到的基因不止一个。

另一大趋势是 CRISPR 技术与其他类型技术的结合,比如与基因测序、基因表达的分析、疾病的模型、药物递送等技术相结合,甚至与数学等基础学科的跨界合作,以及在 IT 领域与机器学习相结合的大数据研究。


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