研究背景
在全世界分范围内,每年因肝癌死亡的病例超过 50 万人,是主要的致死恶性肿瘤之一。在过去的十年中,随着影像学的进步以及健康体检的普及,越来越多的肝癌病人在患病早期被发现。但由于肝脏捐赠者的短缺,外科肝脏切除术仍然是治疗早期肝癌病人的最主要方法。目前对于术后患者缺乏准确预测体系或标志物。本研究建立了一种预测早期肝癌病人术后复发的模型。
研究结果
1. CpG 位点选择
研究者首先对 66 例病人的样本采用 450K 芯片(该研究中 Illumina Methylation 450k Beadchip 服务由伯豪生物提供)检测,过滤得到 2550 个差异 CpG 位点。随后,研究者为了区分高风险和低风险的病人,采用 LASSO 和 SVM-RFE 算法分别得到了 30 个差异最显著的 CpG 位点。
2. 探究可预测的标签
通过比较两种算法得到的 CpG 位点,共筛选出 46 个不同的 CpG 位点。通过分析 46 个位点,把 66 例样本分成复发和不复发两个亚类。研究者随后采用 Cox 回归模型在训练组中进一步缩小了病人的甲基化检测位点。结果发现,cg20657849(SCAND3), cg19406367(SGIP1), 和 cg19931348(PI3)三个甲基化位点与病人复发高度相关。
随后研究者采用焦磷酸测序技术,分别在训练组和鉴定组中量化这一发现。为了更好的研究这三个 CpG 位点用来预测肝癌患者复发的准确性,在训练组中设定了一种危险系数评分。
3. 证实这一标签
为了证实这一模型的稳定性,研究者分别在一组内部样本和两组外部样本进行了检测。在内部样本中,该模型成功的分类了 68 例复发高风险病人,73 例低复发风险病人。在外部样本中,同样成功分类了高风险和低风险病人。ROC 分析发现,预测模型预测早期肝癌病人复发比三个 CpG 位点单独检测更有效。
4. 建立可预测的诺模图
为了建立临床上适用的用来预测个体复发的模型,综合考虑了协变量后,研究者用诺模图建立了可以用来预测的模型。研究者生成了一个诺模图预测患者的 5 年生存率,通过三个校正点的检测均得到理想结果。
本文通过分析早期肝癌患者甲基化芯片结果,得到三个与早期肝癌患者复发相关的 CpG 位点,并通过训练组和验证组优化了这一预测模式。最终,研究者建立了一种诺模图,用来预测早期肝癌患者的术后复发风险。
作者背后故事:
寻找早期肝癌预后模型
在广州工作的一对堂兄弟,接连半年内相继发现肝癌,这对一个家庭来说打击巨大。不幸中的万幸,肿瘤都小,兄弟两诊断为早期肝癌。于是托了关系,找到知名教授手术,顺利的完成手术。但令人意外的是,同样接受根治性手术的早期肝癌,哥哥半年不到就复发了,庆幸的是弟弟一直没有问题。
这样的情况不仅仅出现在这对兄弟上,国内外研究均显示即使早期肝癌,根治术后复发率都是接近一半。到底是什么原因导致的兄弟两如此迥异的结局?这不仅困惑家属,也同样困扰着责任心极强的主刀大夫。分子生物学差异可能是背后的元凶,而如何在浩瀚如海的众多基因中寻找差异,一直制约着转化医学进一步发展。
高通量大数据的技术为上述问题的解决提供了有力工具。最近,中山大学等联合国内数家单位,借助上海国家生物工程中心的伯豪生物芯片有限责任公司平台,完成全基因组 DNA 甲基化高通量芯片检测,筛选出三个与肝癌复发的基因,这些基因能在多中心大样本良好的区分复发和未复发病人,相关结果发表在国际临床肿瘤学顶尖杂志 journal of clinical oncolgy。该结果有望为早期肝癌患者提前预警,也为肝癌靶向治疗提供潜在作用靶点。
- 2018/03/27
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