▲HEP14结构(图片来源:Nature Cell Biology)
事实上,HEP14的作用不止于此,它还可促使抑制溶酶体生成的转录因子ZKSCAN3离开细胞核,进入细胞质中,而这一作用是通过PKCδ实现的。与之前的例子类似,PKCδ与ZKSCAN3同样需要“中间环节”。被HEP14活化了的PKCδ会首先将JNK2和p38两种激酶磷酸化,使得二者得以将ZKSCAN3的Thr153位点磷酸化,从而将ZKSCAN3“请”出细胞核,让溶酶体生成所需蛋白的合成不再受其抑制。
正因为上述的双重机理,HEP14具备了高效的促进溶酶体生成的能力。当暴露于HEP14下时,Hela细胞的溶酶体活性大增,对于胞内的蛋白质聚集物和脂滴的降解显著加快。当阿尔茨海默病的双转基因小鼠模型APP/PS1株被注射HEP14后,仅经过4周的时间其大脑内的β淀粉样蛋白(Aβ)积累就出现了显著的减少。例如,小鼠大脑海马体内的Aβ水平就下降了32%。同时,HEP14的这一效应会随着PKC被抑制或敲除而出现减弱。
这一研究揭示了一套全新的以PKC为中心、不依赖营养物水平的溶酶体生成调控机制,为溶酶体异常所致疾病的治疗提供了宝贵的新思路,显示了包括HEP14在内的PKC激活性物质作为治疗药物的潜质。