中山大学发现人类抗体重排机制起源

来源：中山大学   发布者：亦云   日期：2016-06-13  

　　中山大学6月12日发布重大科研成果，该校生命科学团队的最新研究发现将改写现行免疫学教科书关于适应性免疫起源的观点。 　　在国家自然科学基金委和科技部高技术发展计划(863)和国家重大基础研究发展计划（973）的资助下，徐安龙教授领导的研究团队经过十多年对动物进化研究的活化石——文昌鱼的研究，发现了六亿年前RAG（重组激活酶）转座子的“分子活化石”，为“人类抗体重排机制的转座子起源假说”提供了最有力的证据。该研究成果形成论文发表在国际生物类著名期刊《cell》上，引起学术界的广泛关注。 　　论文唯一通讯作者徐安龙教授表示，此次研究成果最直接的意义就是把经典免疫学里40多年的争论说清楚了，即为人类抗体重排的转座子起源假说提供了最强有力和直接的证据。并且，该转座子的发现还为未来利用重排机制设计新的免疫抗体和免疫基因提供了崭新的基因编辑思路和技术，“这么一个古老的分子，它同样具有剪接和编辑基因的能力，假设我们能把这个基因用好，为我们未来人工设计免疫球蛋白提供了可能。”徐安龙教授说。 　　从免疫学的大视野看,该发现将适应性免疫的起源由脊椎动物推前到无脊椎脊索动物文昌鱼，由此向前推进1亿年，将改写现行免疫学教科书关于适应性免疫起源的观点。 　　普通人可以从这一发现中获得什么？徐安龙说：“我们要学会认识到人类免疫系统精致性和完善性，从文昌鱼到人类这六亿年，这么一个完整完美的免疫机制，所以人类要懂得尊重自身的抗病能力，就是老祖宗说的道法自然，就是人要尊重自己身体中一些自然抗病的规律，不要过多地后天干预。现在流行的各种养生调理其实是没必要的，最好的养生就是借助于人体自己内源的这个机制，因为它经过这么长期的演化，已经很美丽、很精致了，只要我们不人为地破坏它，我们可能就会活得很自然的，就能自如应对各种病原菌的干扰。” 来自中山大学、耶鲁医学院等机构的研究人员报告称，他们发现了一个活跃的RAG转座子，由此阐明了V(D)J重组的起源。这项重要的研究发布在6月9日的《细胞》（Cell）杂志上。 领导这一研究的是中山大学生命科学学院院长徐安龙（Anlong Xu）教授，徐教授主要致力于免疫学的基础研究和生物制药的应用研究，已在Science Signaling、PNAS等国际学术刊物发表论文100多篇。 2010年，徐安龙教授领导中山大学生命科学学院，有害生物控制与资源利用国家重点实验室等处的研究人员通过对文昌鱼免疫系统开展研究，发现外源性细胞凋亡信号通路（又称死亡受体诱导凋亡通路）在文昌鱼中已经形成，这改写了传统及现行教科书的观点，将外源性凋亡信号通路的形成往前推进了近一亿年。这一研究成果发表在国际著名杂志Science Signaling上（中山大学徐安龙教授发表Science子刊文章 ）。 2013年，徐安龙课题组针对文昌鱼miRNAs进行了全基因组范围内的整体分析，发现了miRNAs在脊索动物急性应答过程中扮演了复杂的免疫调控作用，也由此提出了一种miRNAs介导的免疫调控方式。相关研究成果公布在The Journal of Immunology杂志上（中山大学徐安龙教授J Immunol发现miRNAs免疫作用 ）。 2014年4月，徐教授领导中山大学生命科学学院的研究人员证实，在基底脊索动物中A20/ABIN通过改变泛素化蛋白，介导了NF-κB信号通路抑制（中山大学PNAS发表免疫信号调控研究新成果）。同年9月，徐安龙研究团队发现了一种新的模式识别结构域ApeC。他们在文昌鱼中鉴定了两种保护性蛋白ALP1和ALP2，它们能通过ApeC与细菌特异性的PAMP相互作用，帮助机体抵御致病菌的入侵。这两项成果均发表在PNAS杂志上（中山大学徐安龙教授PNAS发表免疫新成果 ）。 哺乳动物免疫系统识别众多抗原的能力来源于淋巴细胞表面高度多样性抗原受体基因编码的抗原结合区。编码抗原结合区的基因在整个基因组中以基因群的特殊形式存在，从DNA的5’端开始，排列一系列的可变区（variable ,V)、多样区（diversity ,D)、连接区（joining,J)基因片段，长度大约2.5kbp到3Mbp。位点特异性的V(D)J重组重组过程将准备发生重组的单个V、D、J基因片段重新排列，形成编码抗体结合区的基因。V(D)J重组的机制不仅对淋巴细胞发育起关键性作用，而且对基因组不稳定性和淋巴系统恶性肿瘤的发生有重要意义。 V(D)J重组是淋巴细胞特有的“重组酶”，包括由重组激活基因（recombination activating gene）1和2编码的两种蛋白RAG1和RAG2组成的复合体（RAG），结合每一个即将发生重排V、D、J基因片段邻近的重组信号序列（recombination signal sequence，RSS），催化基因片段本身和RSS之间的双链DNA断裂，最后通过非同源末端连接途径（NHEJ）将断裂的DNA末端连接在一起，删除了基因片段间小到几百个碱基对，大到几百万个碱基对。近来，有人提出RAG1/2起源于一个转座子元件，但目前尚缺乏确凿的证据。 在这篇Cell新文章中，研究人员报告称从文昌鱼中发现了一个DNA转座子家族ProtoRAG。典型的ProtoRAG两侧是5-bp靶位点重复(target site duplication, TSD)序列和一对与V(D)J重组信号序列相似的反向末端重复序列(TIRs)。在TIRs之间定位着尾对尾定向、包含内含子的RAG1样和RAG2样基因。他们证实ProtoRAG近期在文昌鱼生殖细胞中活化，利用了与哺乳动物RAGs所采用相似的反应机制，文昌鱼RAG1/2样蛋白可以介导TIR依赖性的转座子切除，宿主DNA重组、转座和低效的TIR再连接。由此，研究人员提出ProtoRAG是长期寻找的RAG转座子的一个分子“活化石”。 （生物通：何嫱）

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