光遗传学之父Cell发表突破成果

来源：生物通   发布者：张荐辕   日期：2016-06-01  

最近，斯坦福大学的科学家们结合两种尖端技术，发现前额叶皮层中的神经元被用来响应奖励或厌恶经历，这可能对治疗精神疾病和成瘾具有重要的意义。 前额叶皮层在哺乳动物的大脑中扮演了一个神秘但却主要的作用。它与情绪调节相关，前额叶皮层中的不同细胞似乎能响应正面和负面的体验。然而，前额叶皮层是如何支配奖励或厌恶这两种对立的体验过程呢？在很大程度上还是未知的。 5月26日在《Cell》杂志上发表的一篇新论文中，由光遗传学之父、斯坦福大学Karl Deisseroth教授带领的研究小组，采用两项变革性研究技术，来展示前额回路如何处理彼此根本不同的正面和负面体验、它们如何发挥作用以及它们如何连接到大脑的其他部分。 Deisseroth教授说：“这些细胞的构造不同。它们以不同的方式开始，然后根据最近的体验而改变它们的性质。它们似乎特异性地进行连接以传导积极或消极的体验。” 这对于我们了解“奖励和厌恶体验如何发挥功能”有着很深的影响，而且也会促使开发药物或其他治疗方法，来治疗药物成瘾以及与奖励和厌恶相关的精神疾病。 完整的梦 这项研究首次充分结合了Deisseroth开发的两项新型技术：光遗传学和CLARITY。 光遗传学是对活体动物中的细胞进行遗传修改的一项技术——在这项研究中，是指的神经元，这样可以通过光打开或关闭它们的功能。CLARITY是一项了不起的化学工程壮举，这样技术保留了大脑3D结构、神经回路及其他生物机制的完整性，展现了大脑中复杂的精细连接和分子结构。在此基础上，人们可以根据需要通过光或化学物质进行研究。相关阅读：Nature重大成果：新技术展现透明的完整大脑。此后有研究机构利用该技术，制备了全身透明的小鼠，相关阅读：Cell新突破：全身透明的小鼠。 Deisseroth说：“将光遗传学和CLARITY结合起来，使我们能够发现行为如何来自于整个大脑电路的活动模式，又不会忽略单个神经元。” 例如，之前一直不可能确定的是：前额叶皮层中的神经元——在不同的体验中是活跃的，是否是生理上不同类型的细胞，或者它们是否仅仅接受不同的信息。当考虑这部分大脑的基本处理以及考虑靶向细胞类型的可能疗法时，这种区别是很重要的。 之前的技术可让研究人员利用电极窃听一组神经元的活性，或影像大脑活动。但是当研究人员追踪行为过程中的细胞活动时，这些技术不能反映这些细胞在受试者大脑内是如何连接的。 现在，通过联合使用光遗传学和CLARITY，Deisseroth的研究团队展示了如何同时研究神经元的功能和连接，从而达到了美国国立卫生研究院BRAIN倡议的一个重要目标。Deisseroth说：“这是第一次深入研究些细胞，同时保留行为过程中与活动的联系。这就像去了解计算机电路的各种组件，也深入了解它们的独特属性是什么，它们是如何连接在一起的，它们是如何用于电路中。最后，它可以帮助你了解它是如何运作的。” 实现CLARITY 这项研究的第一个方面涉及CLARITY。该技术可让研究人员跟踪具体的途径，并“标记”受试者（在这种情况下是小鼠）大脑内特定的分子结构。研究人员给老鼠积极或消极的刺激。只标记在体验中一直强烈活跃的神经元——连同它们外向的连接，从而可让研究人员有效地跟踪通过大脑的不同电路。 使用光遗传学，研究人员控制了活体动物体内特定的神经元——在积极或消极的体验中它们一直是活跃的。然后，该研究团队能够评估这些特定的神经元是如何影响行为结果的。 研究人员对这些小鼠进行了光遗传学修改，这样那些感光细胞就只是在正面或负面体验中保持活跃的细胞。例如，该研究团队能够打开只与正面体验相关的细胞，以观察小鼠的行为。实际上，他们可以欺骗小鼠认为它们正在经历一次正面刺激，如巧克力或可卡因，以观察行为有何改变。 通过在同样的实验中联合两种技术，Deisseroth的研究团队不仅能够确定，正面体验的细胞的分子签名不同于那些负面体验的细胞——可卡因和巧克力与产生一个特定分子标记（称为NPAS4）的细胞有关，而且积极和消极体验的细胞能够以两种根本不同的方式，被连接到大脑中遥远的部位。 Deisseroth说，考虑到前额叶皮层和各种精神疾病之间的较强联系，这项研究在将来打开了一种可能性：使用不同的治疗方法识别和靶定不同的细胞类型，包括药物或外部刺激技术。 Deisseroth说，这项研究结果和其他变革性研究一样，是一项了不起的跨学科研究的结果。在这项研究中，本文共同作者、斯坦福大学著名华人生物学教授骆利群（Liqun Luo）博士的实验室制备了一种小鼠模型，可用于本研究中几种不同的体验依赖性标记策略；本文共同作者、斯坦福大学放射学助理教授Jennifer McNab博士，帮助量化了通过大脑的细胞通路。实验性的工作是由博士后研究人员Li Ye、William Allen以及研究生Kimberly Thompson完成的，他们三人是论文的共同第一作者。

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