专访华人科学家严海：全球首个胰高血糖素受体抗体，可望颠覆糖尿病治疗的创新药物

来源：生物探索   发布者：张荐辕   日期：2016-04-25  

1948年6月，在日内瓦举行的联合国第一届世界卫生大会上正式成立了世界卫生组织（WHO），并决定将每年的4月7日定为世界卫生日（World Health Day）。今年世界卫生日的主题是“打败糖尿病”（Beat Diabetes），期间发布了WHO第一份《全球糖尿病报告》（以下简称“报告”）。 《报告》指出，2014年全球估计有4.22亿成人患有糖尿病，相比之下，1980年时则为1.08亿，导致这一激增的因素包括超重和肥胖症。2012年糖尿病导致了150万人死亡，其中，80%以上的糖尿病死亡发生在低收入和中等收入国家。糖尿病的流行产生了重大的健康和社会经济影响，尤其是在发展中国家。 另一份由国际糖尿病联合会于2015年11月发布的第七版糖尿病地图（7th Edition of the Diabetes Atlas）显示，糖尿病的死亡率大于艾滋病、结核病和疟疾死亡率的总和，全球大约每6秒就有1个糖尿病患者死亡。此外，2015年中国成人（20~79岁）糖尿病患者数量排在各国之首，超过1亿。 正常人血糖浓度的调控主要是由胰岛素和胰高血糖素这两个激素在多个层次相互制约而实现的。由胰岛β细胞产生的胰岛素促进血糖的吸收，从而降低血糖浓度；而由胰岛α细胞产生的胰高血糖素通过肝脏进行内源血糖的合成，升高血糖。此外，在胰岛中，胰岛素和胰高血糖素会根据血糖的浓度相互制约对方的分泌，从而达到血糖浓度的稳定。 胰岛素的绝对和相对缺乏（造成血糖不能够有效利用和吸收）以及胰高血糖素信号通路的过度活化（造成内源血糖的合成，即糖异生）是导致糖尿病的两个主要原因。糖尿病是慢性的、渐进性的非传染性疾病。对于1型糖尿病患者来讲，注射胰岛素并配合血糖监控（防止过量胰岛素导致的低血糖）是终身必须的治疗手段；对于很多晚期2型糖尿病患者而言，胰岛素配合其它降糖药物的治疗也是一种常用的方法。 近日，发表在《美国医学会杂志》上的一项研究指出，2002年-2013年间，依赖胰岛素的糖尿病患者见证了该药的支付费用翻了三倍；自2010年以来，胰岛素人均支出高出所有其它糖尿病药物人均支出的总和。WHO的《报告》也指出，难以获取价格合理的胰岛素仍然是治疗成功的主要障碍。 自1922年胰岛素发现以来，全球大量的科研机构及制药公司一直以增加血糖的利用和吸收作为糖尿病新药的研发方向，其中包括各种剂型的胰岛素、胰岛素受体活化剂和刺激胰岛素分泌的药物。40多年前，美国科学院院士、德克萨斯州西南医学院终身教授Roger H. Unger根据多年的临床前动物模型研究和临床观察发现，所有类型的糖尿病都有一个共同特点，即机体内胰高血糖素的增加（胰高血糖素血症）。1975年，他和Orci教授提出一个假说：干扰胰高血糖素升高血糖的机制，降低和阻断内源血糖生成，进而降低血糖的浓度，最终达到治疗糖尿病的目的。 这一假说在胰岛素一家独大治疗糖尿病的环境下是一个极少数派，再加上多年来没有一个有效的药物对这一假说进行实验验证，所以一直得不到大家的青睐。此次，笔者有幸采访到了REMD Biotherapeutics Inc（美国瑞美德生物医药科技有限公司）、北京科信美德生物医药科技有限公司共同创建人兼董事长严海博士，全面了解了根据这一假说开发的全球首个阻断过度活化的胰高血糖素通路的抗体药物候选分子（原名AMG477，现名REMD-477），一项有望改变糖尿病治疗的革命性方法。 1 全球首个胰高血糖素受体抗体，打开糖尿病治疗新篇章 据严海博士介绍，AMG477抗体药物候选分子是他在美国Amgen（安进）工作期间领导团队开发的全球第一个针对胰高血糖素受体的拮抗性抗体，他和REMD Biotherapeutics的共同创建人Tom Boone是包括该分子在内的一系列胰高血糖素受体抗体的4个发明人中的两位。当时，Amgen在美国已经完成包括42例正常人在内的AMG477临床1期人体试验，但由于研究重点的转移，该项目被Amgen暂停。 他说：“因为我们是项目的发明人，认为该药靶的生物学和病理学是正确的，所以对项目有信心。2011年离开Amgen后，我们团队和老东家进行了一系列的商务和科学谈判，用包括自己的存款在内的资金付了首付款，获得了包括AMG477分子在内的针对胰高血糖素受体的所有抗体的全球独家专利许可，同时拥有全球的唯一生产和销售权。获授权后，公司将分子的名字从AMG477改为REMD-477。这个项目原来准备开发的适应症是2型糖尿病，我们获得授权后，根据药靶的生物学原理和1型糖尿病发病机理，决定对REMD-477治疗1型糖尿病的可能性进行开发。” 通过模型动物的试验，严海团队和Unger教授的团队合作，首次证明了REMD-477在3种已知和常用的1型糖尿病动物模型中均能够在没有外源胰岛素的情况下降低血糖的浓度；同时，在分子水平上，他们证明REMD-477能够抑制胰高血糖素受体的活力，从而有效地阻断了由胰高血糖素催化而产生的内源血糖，降低了血糖的来源，这一研究结果发表在2015年2月的美国国家科学院院刊（PNAS）上。 这一突破性进展首次在动物模型中验证了40多年前由Unger和Orci教授提出的拮抗胰高血糖素降低血糖治疗糖尿病的可行性。如果临床试验获得成功，REMD-477有望为全球4亿多糖尿病患者提供了一种基于降低内源血糖合成的、全新的治疗糖尿病的方法。 单次注射药效可达15-28天 严海博士举了一个简单的例子解释了胰高血糖素的作用：为什么1型糖尿病人在不摄入任何碳水化合物的情况下血糖仍然高？这是因为在没有胰岛素的情况下，胰高血糖素的分泌以及由其催化的由脂肪代谢和蛋白代谢产物合成内源血糖的过程得不到抑制和调节，从而血糖水平一直很高。这也是为什么如果不用胰岛素，1型糖尿病病人会非常消瘦的原因；因为病人机体内的蛋白和脂肪均被无限制的转化为高血糖。 众所周知，接受胰岛素治疗的1型糖尿病病人会有低血糖的风险，并且糖化血红蛋白达不到正常水平。在正常生理情况下，胰岛素的第一作用是在胰岛中抑制胰高血糖素的分泌，从而控制血糖内源合成，使血糖处于正常水平。在没有胰岛素的情况下，胰高血糖素一直在分泌，会导致无节制地合成内源血糖。REMD-477能够将机体内源血糖的产生加以抑制，从而降低了血糖的来源；同时，REMD-477的使用很有可能会降低糖尿病病人胰岛素的用量，从而降低胰岛素治疗带来的低血糖症的风险，并且有望降低长期大量使用胰岛素所造成的心血管疾病和癌症风险。 目前，REMD-477已经在美国完成了在正常人群的临床1期试验，试验证明单次注射REMD-477能够有效的降低正常人的空腹血糖，其药效能够达到15 到28天。严海博士说：“抗体药物一个普遍的药物代谢动力学特点就是在机体内能够被重复使用，所以抗体药物一般均可以达到每周、或者每月甚至每半年注射1针。” 美国1型/2型糖尿病临床正在进行中，中国临床正与CFDA沟通 目前，美国瑞美德生物医药科技有限公司和北京科信美德生物医药科技有限公司正在美国进行REMD-477针对1型糖尿病的临床1b试验和针对2型糖尿病的临床2期试验。同时进行两个临床试验，对一个成立不到5年且只有8个人的生物医药公司来说是一项巨大的成果，这有力地证明了团队的科学创新、抗体生产和临床操作能力。严海博士希望今年年底在美国完成1型糖尿病的临床1b，明年年初在美国完成2型糖尿病的临床2期。 他说，团队正在和有关监管部门积极沟通，希望能够加速REMD-477针对1型糖尿病的开发和申请；因为近100 年来，除胰岛素外，基本上没有可以用于治疗1型糖尿病的其它有效药物。同时，公司将本着市场需求和公司对社会的责任，制定一个合理的价格。 此外， 因为REMD-477是在美国生产和完成的生物抗体制剂，公司正在和中国CFDA沟通，希望早日能够在中国进行临床试验，让广大的糖尿病病人早日用上安全有效的药物。公司非常荣幸的邀请到了北京大学纪立农教授和北京儿童医院的巩纯秀教授牵头在中国分别进行2型和1型糖尿病的临床研究。 2 感谢在Amgen 18年的“学徒”生涯 据了解，严海博士1963年出生于江苏连云港市，1982年毕业于南京大学生物化学专业，1985-1991年在康奈尔大学医学院攻读博士学位，随后在纽约大学医学院进行博士后研究，并于1994年进入Amgen从事新药开发。他说：“初到Amgen时主要是从事神经生长因子治疗一些脑神经疾病的研究，1995年Amgen从洛克菲勒大学得到Leptin的授权后，我开始接触肥胖症相关的研究，然后慢慢转向糖尿病领域。” 严海博士回忆说，刚刚进Amgen时，一个前辈就告诫他，药物开发是一个漫长和痛苦的学习过程，不能够急于求成；要先参加项目团队，当“下手”慢慢积累经验，然后自己才能够考虑提出项目、论证项目和领导项目。 在安进进行新药开发的18年间，严海博士最大的收获是通过最初参加一些项目研发到后来领导一些项目的研发，对整个蛋白药物和抗体药物的研发过程有了一个比较清晰的了解。他说：“药物研发过程中最最重要的是对药靶生物学的了解，通过对生物学和生理学的研究选择药靶，要把整个机体作为一个整体来考虑。药靶选择的正确是药物开发成功的基础，需要多年生物学和药理学的沉淀，对不正确的药靶进行开发，最终也是徒劳无功。” “生物学是发现，不是发明。新药开发失败是正常的，成功的话，除药靶选择正确外，还有很多的偶然性。不要一味地追踪刚刚发表文章中的新分子作为药靶，因为新的药靶从另外一个方面来讲也是一个有待验证的药靶。此外，不是所有有生物功能或者与疾病有关的分子都可以作为药靶，要从多方面整体考虑。” 严海强调说，他很感谢在安进的18年“学徒”生涯。新药研发是一个创新的过程，在了解生物学的基础上要敢于去想，在前人的基础上，要敢于越雷池一步，不要把自己圈在教科书的范围内，不要认为多数人相信的就是真理，有时真理很可能是掌握在少数人手里。也许你的新想法开始时得不到大家的认同，但是真正优秀的科学家都会以事实为根据，他们迟早会认同实验结果，加入到你的团队，一起对项目进行推动。有时候，创新药物的开发起点就是一个“火花”，如果生物学对了，就可以“燎原”。 3 从美国到中国的创业之路 2011年年底离开Amgen后，严海博士与几个从Amgen离开的好朋友决定自己出资在Amgen附近成立了一家名为REMD Biotherapeutics Inc（美国瑞美德生物医药科技有限公司）的公司。他说：“一开始，我们的目标也不是十分明确，但是我们确定了不做什么，例如我们不做小分子药物、不做生物仿制药，因为这些都不是我们几个创始人的强项。我们的强项是对一些疾病生物学的了解和蛋白药物的开发。最终，我们决定进行生物新药的开发。” 然而，新药开发是一个非常漫长的过程，基于这个情况，严海团队决定和老东家接触，将安进暂停开发的一个项目全部授权出来。尽管该项目是由严海博士领导安进团队开发的，对项目有绝对的了解，但他介绍说：“当将首付款电汇给Amgen后，我们心里也不是十分有底，因为这个项目还是有不确定性，我们必须解除美国FDA对这个项目下达的临床暂停令（Clinical Hold）。正是因为我们团队对这个靶点的生物学有充分的了解，最终，我们研发团队和顾问团队向FDA提交了上千页的文件，成功与FDA沟通，解除了针对该项目的临床暂停令。” 2013年，北京市长王安顺先生和中关村管委会郭宏主任带领团队访问美国，鼓励严海团队将该项目落地北京中关村生命科学园，为中国抗体新药的开发“添砖加瓦”。2014年，北京科信美德生物医药科技有限公司正式成立，落户中关村昌平生命科学园。严海博士说：“我们在中国成立公司，主要是为了加快该项目在中国的临床开发，希望让中国广大的糖尿病病人能够早日得到安全有效的治疗。” 4 展望未来 随着科学的不断发展，糖尿病的治疗方法越来越多样，其中包括了干细胞疗法、免疫疗法等。严海博士表示，任何治疗方法，都不可能十全十美；所以应该百家争鸣，百花齐放，最终通过双盲临床试验来证明其安全性和疗效性。 在谈及糖尿病的精准防治时，严海博士认为，对于一些多发性疾病，例如糖尿病，我们需要考虑一个成本问题。如果一种精准疗法的费用是另外一个药物治疗方法的20倍，那么如何选择是一个大家必须面对的现实问题。 采访的最后，严海博士说：“我们希望能够让中国的糖尿病病人能够早日用上安全有效的药物。同时，我们将探索REMD-477可能的新适应症；此外，会以G蛋白偶联受体抗体平台作为依托，进一步开发针对其它G蛋白偶联受体的全新抗体药物。我们将相信科学，认真做好新药研发，最终的目标是为患者服务，对社会有一个回报。”

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