中科院、北大Cell Research发布癌症表观遗传重要发现

来源：生物通   发布者：张荐辕   日期：2015-12-23  

来自中科院北京基因组研究所、北京大学、武汉大学等机构的研究人员证实，在肾癌中5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)丧失与基因体（gene body）高度甲基化有关。这一研究发现发布在12月18日的《细胞研究》（Cell Research）杂志上。 中科院北京基因组研究所的慈维敏（Weimin Ci）研究员、刘江（Jiang Liu）研究员，和北京大学第一医院泌尿外科主任周利群（Liqun Zhou）教授是这篇论文的共同通讯作者。 DNA甲基化是指DNA的胞嘧啶（C）被加上一个甲基而形成甲基胞嘧啶的表观遗传修饰。DNA甲基化与癌症的发生发展有着密切的联系。DNA的甲基化改变包括高甲基化（hypermethylation）和低甲基化（hypomethylation）两种状态。一般来说，基因启动子区的DNA高甲基化意味着基因的沉默，而低甲基化意味着基因激活。 近期的研究发现，TET家族蛋白可将5-甲基胞嘧啶(5mC)转变为5hmC，有可能与DNA去甲基化有关。因此，与正常组织相比，TET突变肿瘤预期累积了5mC。然而，当前有关TET突变对5mC水平影响的相关报道并不一致，在一部分没有TET突变的患者中观察到了低水平的5hmC。因此，尚不完全清楚TET突变、5hmC和5mC水平与肿瘤发生之间的关系（延伸阅读：复旦大学、中科院Nature发布表观遗传新成果 ）。 目前，大多数全基因组DNA甲基化组绘制策略有着有限的基因组覆盖度和分辨率，例如HELP分析和Illumina Infinium 27k array。广泛使用的全基因组单核苷酸分辨率5mC绘制方法亚硫酸氢盐测序(BS-seq)都无法区分5mC和5hmC。BS-seq的读值是5mC和5hmC的总数，对于5mC/5hmC模式和这两种表观遗传修饰之间的关系仍知之甚少。分别检测5mC和5hmC全基因组单核苷酸分辨率模式对于精确确定5mC和5hmC在癌变中所起的作用至关重要。 在这篇新文章中，研究人员选择了肾细胞癌（RCC）来作为实体瘤模型。RCC是最常见的肾实质恶性肿瘤，它起源于近曲小管上皮系统，在泌尿生殖系肿瘤的发病率仅次于膀胱癌，约占成人肿瘤的2-3%，占肾脏恶性肿瘤的80-90%，在大约6%的RCC患者中显示TET2突变。 研究人员通过以单核苷酸分辨率同时分析真实的5mC和5hmC水平，证实相比匹配的正常组织，肾癌中没有5mC的全面丧失。与之相反，5hmC在几乎所有肾肿瘤组织中全面丧失。肿瘤组织5hmC水平是肾癌一个独立的预后标记物，5hmC水平降低与总生存期缩短有关。此外，他们证实相比于正常组织，肿瘤中5hmC丧失尤其是与基因体区域高度甲基化有关联。令人惊讶地是，基因体高度甲基化与一些肿瘤相关基因沉默显著相关。在肾癌中IDH1下调被确认为是5hmC丧失的一个潜在机制。恢复5hmC水平可以削弱肿瘤细胞的侵袭能力，抑制肿瘤动物模型中的肿瘤生长。 新研究结果证实了，5hmC是肾癌中的一个预后标记物，通过重塑DNA甲基化模式成为了一个致癌事件。

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